雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松性骨折的機(jī)制及前景
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科 胡偵明 羅先正
1948年Albright提出了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的雌激素缺乏理論，并將此病與骨軟化和其他代謝性骨病相區(qū)別，開拓了研究骨質(zhì)疏松的先河。
雌激素替代治療（HRT）首先有效地應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，即使在男性也被解釋為繼發(fā)于雄激素或芳香化酶缺乏所致的雌激素缺乏。二十世紀(jì)八十年代中期雌激素在細(xì)胞水平的作用機(jī)制被闡明，證實(shí)成骨細(xì)胞上有雌激素受體及缺乏雌激素所導(dǎo)致的促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子釋放并促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能衰退，內(nèi)源性雌激素分泌減少，骨細(xì)胞上雌激素受體下降，骨吸收和骨形成之間的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷。破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨小梁的吸收過程加快，吸收陷窩加深，與此同時(shí)，成骨細(xì)胞活性相對減弱，骨形成速度減慢，從而出現(xiàn)不可逆的骨丟失。導(dǎo)致骨小梁變薄和間隙增寬，最終導(dǎo)致骨體積的減少和骨小梁彼此連結(jié)的破壞，從而造成骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重影響了絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥已在臨床應(yīng)用數(shù)十年了，對緩解絕經(jīng)綜合征和減少骨質(zhì)疏松與骨折、改善婦女的生活質(zhì)量、減輕對社會和家庭的壓力和負(fù)擔(dān)起到了重要的作用。由于雌激素療法常常帶來較多的不良反應(yīng)，該臨床療法一直有爭議。
一 雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥原理
近幾年來，盛行一時(shí)的激素補(bǔ)充療法不斷受到科學(xué)家們對其健康效益的質(zhì)疑，對于骨質(zhì)疏松癥，又應(yīng)該怎樣看待激素補(bǔ)充療法呢？
目前認(rèn)為，雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于雌激素可以抑制婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)換加快，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制其破骨活性。作用機(jī)理包括通過對鈣調(diào)節(jié)激素的影響，間接減少骨吸收： 通過對骨吸收因子的影響，抑制骨吸收過程：雌激素可通過對骨的靶細(xì)胞受體的直接作用而發(fā)揮對骨的調(diào)節(jié)作用。絕經(jīng)后婦女使用HRT的主要目的考試，大收集整理是消除與絕經(jīng)相關(guān)的更年期綜合征癥狀；補(bǔ)充小劑量雌激素可以使泌尿生殖道上皮健康而抵抗炎癥，防止泌尿生殖道萎縮：降低甘油三酯，對心血管有保護(hù)作用： 通過改善絕經(jīng)后婦女內(nèi)皮血管擴(kuò)張和阻力，協(xié)助預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)而減少冠狀血管疾病的危險(xiǎn)。有報(bào)道認(rèn)為使用過雌激素的婦女可顯著減少老年性癡呆（Alzheimer‘s disease，AD）的發(fā)生率達(dá)41%，使用超過10年的婦女患AD的危險(xiǎn)可減少69%；而對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)丟失導(dǎo)致骨小梁斷裂后出現(xiàn)畸形將無法挽救，但卻是可以預(yù)防的。
二 雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方法及其存在問題
因此絕經(jīng)后保護(hù)骨量丟失是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要措施之一，小劑量雌激素可預(yù)防骨量丟失、大劑量雌激素在治療骨質(zhì)疏松方面有效?？梢奌RT有許多優(yōu)點(diǎn)：補(bǔ)充和糾正了因雌激素不足而發(fā)生的病理變化和臨床癥狀，這是別的療法所不能替代的，故至今仍為治療骨質(zhì)疏松癥的第一線藥物。HRT對于預(yù)防血管舒縮狀態(tài)、心血管病、骨質(zhì)疏松和結(jié)腸癌已為文獻(xiàn)所證明。采用HRT要嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，加強(qiáng)隨訪，以期減少危險(xiǎn)性。例如對于無雌激素、孕激素禁忌的絕經(jīng)婦女，有更年期癥狀或有陰道萎縮者，以及骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT，待癥狀消失后，可換用其他藥物。在使用激素的同時(shí)，應(yīng)給予鈣劑、維生素D、營養(yǎng)等基本治療，并鼓勵(lì)力所能及的體力活動。使用HRT的禁忌證包括：雌激素依賴性腫瘤患者；嚴(yán)重高甘油三脂血癥及患血栓栓塞性疾病、血樸啉癥；活動性子宮內(nèi)膜異位癥及不明原因生殖道出血者以及嚴(yán)重肝腎疾病患者等。
HRT具有一些潛在的副作用，當(dāng)適當(dāng)?shù)嘏c孕激素聯(lián)合應(yīng)用則可以減少這類副作用。你知道這是為什么嗎？
近年來一些前瞻性研究顯示HRT可減少骨折的發(fā)生率。美國骨質(zhì)疏松骨折研究組的研究表明，與安慰劑比較，HRT組骨折發(fā)生的相對危險(xiǎn)度是0.66，絕經(jīng)后5年內(nèi)開始治療的效果更明顯，且不受絕經(jīng)年齡和同時(shí)服用的孕激素的影響。有學(xué)者觀察了75例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用雌激素治療1年，與安慰劑比較，椎體骨折的相對危險(xiǎn)度為0.39，腰椎骨密度增加5.1%，骨轉(zhuǎn)換減低。許多學(xué)者觀察到，絕經(jīng)后5年內(nèi)，以每年2%-6%的速度快速丟失鈣，從而減少骨量?？诜蚪?jīng)皮吸收雌二醇（E2）能增加骨礦物質(zhì)密度，對預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨折有很好的作用。有作者對照研究了1327名瑞典50-81歲股骨骨折的婦女及3263名隨機(jī)對照者，證明應(yīng)用雌激素是預(yù)防絕經(jīng)后婦女股骨骨折最適宜的方法，隨著使用時(shí)間延長，保護(hù)作用逐漸增強(qiáng)，如果同時(shí)應(yīng)用黃體酮會加強(qiáng)保護(hù)作用。多數(shù)的臨床研究也證明， HRT具有一些潛在的副作用，包括乳腺癌的發(fā)生危險(xiǎn)性可能升高，*脹痛，陰道出血，促凝血傾向等。故在使用雌激素時(shí)應(yīng)注意劑量個(gè)體化，因?yàn)槊總€(gè)婦女卵巢衰退的程度不同，凡用藥后有陰道出血則應(yīng)減少劑量；同時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及定期檢查*，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)減量或停藥。適當(dāng)?shù)嘏c孕激素聯(lián)合應(yīng)用可以減少這類副作用， 國內(nèi)外對利維愛（一種具有雌、孕、雄激素作用的合成藥物）的研究顯示，小劑量的利維愛可有效增加骨量，其中可能雄激素在起重要作用。
為了評估絕經(jīng)后婦女使用HRT的利弊，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）開展了一項(xiàng)婦女健康倡議研究顯示， HRT組患者雖然雙髖部和椎體骨折危險(xiǎn)性降低了1／3，結(jié)腸癌的發(fā)生率降低了37%，但是乳腺癌的發(fā)生率卻增加了26%，而且冠心病、腦卒中和肺栓塞危險(xiǎn)均有增加，總體上弊大于利，因而研究提前終止。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，我國60-69歲老年婦女骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)50%-70%，病情嚴(yán)重的還容易發(fā)生骨折。不少人也曾接受過雌激素替代治療，但有人害怕得乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌，不愿堅(jiān)持治療。
三 選擇性雌激素受體拮抗劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
SERMs能選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，但兼有雌激素受體激動劑和拮抗劑的作用，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，你知道其中的奧秘嗎？
能不能找到一種藥物，既能有雌激素一樣的治療效果，又可以免除其風(fēng)險(xiǎn)呢？七十年代發(fā)現(xiàn)的植物類雌激素和八十年代中期合成的選擇性雌激素受體拮抗劑（selective estrogen receptor modulator，SERMs） 以新的面貌進(jìn)入防治骨質(zhì)疏松的行列。SERMs能選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，但兼有雌激素受體激動劑和拮抗劑的作用，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，這種作用取決于其作用的靶組織，并與體內(nèi)雌激素水平有關(guān)。由于不同SERMs結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，對各種受體的親和力可有所差異，從而在組織中發(fā)揮不同的生物效應(yīng)?，F(xiàn)試用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有：三苯氧胺（tamoxifen，他莫昔芬，TAM），雷洛昔芬（raloxifene，RLX）等。他莫昔芬主要用于乳腺癌的輔助治療，治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，其雌激素活性可保存骨質(zhì)，降低總膽固醇濃度，缺點(diǎn)是因刺激子宮內(nèi)膜而使絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增加，故限制了其長期使用。雷洛昔芬是新近研制成功的第二代SERMs，有其獨(dú)特的選擇性，有可能克服第一代SERMs的缺點(diǎn)，成為有發(fā)展前途的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。國外大規(guī)模多中心雷洛昔芬多重預(yù)后評價(jià)臨床研究顯示，雖然股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%，但腰椎骨折的危險(xiǎn)性降低了30%-50%，然而非椎體骨折的危險(xiǎn)性沒有明顯降低。與HRT相比，雷洛昔芬不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)性（72%），且對血脂代謝有良好的作用，可降低低密度膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），但又不引起C反應(yīng)蛋白的升高。常見的不良反應(yīng)是引起面部潮紅、潮熱和腿部痙攣痛，也可能導(dǎo)致深部靜脈血栓，但一般不嚴(yán)重，很少導(dǎo)致停藥，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是深靜脈血栓栓塞。SERMs的藥物開發(fā)剛起步。目前一種對骨組織及心血管有益而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，且不增加潮熱癥狀的新型SERMs正在研制之中， 其解除了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女其他健康憂慮。
骨質(zhì)疏松癥是一種由于骨強(qiáng)度降低而使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的全身性骨骼疾病。大量研究表明，亞洲是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)地區(qū)，其中更年期后（即絕經(jīng)后）婦女更是所有骨質(zhì)疏松癥患者中的高危人群。據(jù)估計(jì)，亞洲50歲以上的婦女中患有骨質(zhì)疏松癥的約20%，有骨量減少現(xiàn)象的約52%.在中國，50歲以上的婦女患骨質(zhì)疏松癥及骨量減少的約占55%，婦女由骨質(zhì)疏松性骨折所致的死亡率則超過了乳腺癌，宮頸癌和子宮體癌的總和。最新的美國權(quán)威的WHI（Women Health Initiative）研究結(jié)果表明，HRT療法不僅會增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)， 而且還增加心血管事件的發(fā)生， 換言之， 長期激素替代療法弊大于利。目前，國內(nèi)外許多專家已不推薦過多使用激素替代療法用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。也有一些專家認(rèn)為，更年期綜合征、心血管疾病和老年性癡呆等的危險(xiǎn)因素，每一個(gè)都比HRT致病的風(fēng)險(xiǎn)高的多，不必談HRT色變， HRT對于減輕絕經(jīng)后癥狀的益處大于應(yīng)用后帶來的危險(xiǎn)，仍然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選方案。所以女性患者應(yīng)用雌激素預(yù)防骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)向醫(yī)生咨詢，權(quán)衡HRT的益處，及其評估應(yīng)用后對心臟、中風(fēng)、血液粘度、乳腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)雌激素應(yīng)用后，婦女應(yīng)該堅(jiān)持有規(guī)律的乳腺癌照相和*自我檢查。
近年來抗骨質(zhì)疏松治療藥物的研究，已由當(dāng)初的骨密度提高發(fā)展到如今的抗骨折率和降低再骨折的發(fā)生率，其部位包括脊柱、髖部和四肢。各種藥物有其不同的臨床療效，對不同部位的骨骼亦有不同的作用。循證醫(yī)學(xué)的薈萃分析顯示，通常能降低脊柱椎體骨折發(fā)生率50%的藥物，對椎體外骨折發(fā)生率的減少可達(dá)25%；降低脊柱椎體骨折發(fā)生率的能力<20%的藥物一般對降低髖部骨折發(fā)生率無效；在骨質(zhì)疏松治療時(shí)，富含松質(zhì)骨（小梁骨）的脊柱椎體較為敏感，故絕大多數(shù)藥物對脊柱椎體骨折都有較好的療效，而減少脊柱椎體以外部位的骨折率則需要藥物考試，大收集整理有更強(qiáng)的作用。研究表明，骨質(zhì)疏松的病變以松質(zhì)骨受累為主，但皮質(zhì)骨的病變在骨質(zhì)疏松治療時(shí)不應(yīng)被忽視。骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生不僅僅受到松質(zhì)骨的影響，皮質(zhì)骨才是骨折最終是否發(fā)生的決定者，尤其是椎體以外的部位。較好的骨質(zhì)疏松治療藥物對骨骼的皮質(zhì)骨也有一定作用，其主要是通過降低皮質(zhì)骨內(nèi)膜面的骨轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)皮質(zhì)骨的厚度，而有效地降低不同部位的骨折發(fā)生率。
四 總結(jié)
對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)理的研究顯示， HRT、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙磷酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對預(yù)防和（或）治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有效。 大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究已證明，雌激素缺乏是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的首要病因，絕經(jīng)后補(bǔ)充雌激素可以預(yù)防或減少骨量丟失，并能糾正與雌激素不足有關(guān)的其他健康問題，如更年期綜合征等。雌激素仍然是絕經(jīng)后婦女激素補(bǔ)充治療的首選藥物。雖然動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察已經(jīng)證明，SERMs類藥物有可能在防治骨質(zhì)疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的臨床研究還不充分和完善，在藥物劑量、用藥方案及人群選擇方面都值得進(jìn)一步探討。國內(nèi)對HRT的治療研究也明顯滯后于國外， 由于服藥的長期性加之出現(xiàn)的副作用日漸見諸于報(bào)道， 國內(nèi)學(xué)者對于HRT的治療應(yīng)用一直持審慎的態(tài)度。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科 胡偵明 羅先正
1948年Albright提出了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的雌激素缺乏理論，并將此病與骨軟化和其他代謝性骨病相區(qū)別，開拓了研究骨質(zhì)疏松的先河。
雌激素替代治療（HRT）首先有效地應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，即使在男性也被解釋為繼發(fā)于雄激素或芳香化酶缺乏所致的雌激素缺乏。二十世紀(jì)八十年代中期雌激素在細(xì)胞水平的作用機(jī)制被闡明，證實(shí)成骨細(xì)胞上有雌激素受體及缺乏雌激素所導(dǎo)致的促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子釋放并促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能衰退，內(nèi)源性雌激素分泌減少，骨細(xì)胞上雌激素受體下降，骨吸收和骨形成之間的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷。破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨小梁的吸收過程加快，吸收陷窩加深，與此同時(shí)，成骨細(xì)胞活性相對減弱，骨形成速度減慢，從而出現(xiàn)不可逆的骨丟失。導(dǎo)致骨小梁變薄和間隙增寬，最終導(dǎo)致骨體積的減少和骨小梁彼此連結(jié)的破壞，從而造成骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重影響了絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥已在臨床應(yīng)用數(shù)十年了，對緩解絕經(jīng)綜合征和減少骨質(zhì)疏松與骨折、改善婦女的生活質(zhì)量、減輕對社會和家庭的壓力和負(fù)擔(dān)起到了重要的作用。由于雌激素療法常常帶來較多的不良反應(yīng)，該臨床療法一直有爭議。
一 雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥原理
近幾年來，盛行一時(shí)的激素補(bǔ)充療法不斷受到科學(xué)家們對其健康效益的質(zhì)疑，對于骨質(zhì)疏松癥，又應(yīng)該怎樣看待激素補(bǔ)充療法呢？
目前認(rèn)為，雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于雌激素可以抑制婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)換加快，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制其破骨活性。作用機(jī)理包括通過對鈣調(diào)節(jié)激素的影響，間接減少骨吸收： 通過對骨吸收因子的影響，抑制骨吸收過程：雌激素可通過對骨的靶細(xì)胞受體的直接作用而發(fā)揮對骨的調(diào)節(jié)作用。絕經(jīng)后婦女使用HRT的主要目的考試，大收集整理是消除與絕經(jīng)相關(guān)的更年期綜合征癥狀；補(bǔ)充小劑量雌激素可以使泌尿生殖道上皮健康而抵抗炎癥，防止泌尿生殖道萎縮：降低甘油三酯，對心血管有保護(hù)作用： 通過改善絕經(jīng)后婦女內(nèi)皮血管擴(kuò)張和阻力，協(xié)助預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)而減少冠狀血管疾病的危險(xiǎn)。有報(bào)道認(rèn)為使用過雌激素的婦女可顯著減少老年性癡呆（Alzheimer‘s disease，AD）的發(fā)生率達(dá)41%，使用超過10年的婦女患AD的危險(xiǎn)可減少69%；而對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)丟失導(dǎo)致骨小梁斷裂后出現(xiàn)畸形將無法挽救，但卻是可以預(yù)防的。
二 雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方法及其存在問題
因此絕經(jīng)后保護(hù)骨量丟失是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要措施之一，小劑量雌激素可預(yù)防骨量丟失、大劑量雌激素在治療骨質(zhì)疏松方面有效?？梢奌RT有許多優(yōu)點(diǎn)：補(bǔ)充和糾正了因雌激素不足而發(fā)生的病理變化和臨床癥狀，這是別的療法所不能替代的，故至今仍為治療骨質(zhì)疏松癥的第一線藥物。HRT對于預(yù)防血管舒縮狀態(tài)、心血管病、骨質(zhì)疏松和結(jié)腸癌已為文獻(xiàn)所證明。采用HRT要嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，加強(qiáng)隨訪，以期減少危險(xiǎn)性。例如對于無雌激素、孕激素禁忌的絕經(jīng)婦女，有更年期癥狀或有陰道萎縮者，以及骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT，待癥狀消失后，可換用其他藥物。在使用激素的同時(shí)，應(yīng)給予鈣劑、維生素D、營養(yǎng)等基本治療，并鼓勵(lì)力所能及的體力活動。使用HRT的禁忌證包括：雌激素依賴性腫瘤患者；嚴(yán)重高甘油三脂血癥及患血栓栓塞性疾病、血樸啉癥；活動性子宮內(nèi)膜異位癥及不明原因生殖道出血者以及嚴(yán)重肝腎疾病患者等。
HRT具有一些潛在的副作用，當(dāng)適當(dāng)?shù)嘏c孕激素聯(lián)合應(yīng)用則可以減少這類副作用。你知道這是為什么嗎？
近年來一些前瞻性研究顯示HRT可減少骨折的發(fā)生率。美國骨質(zhì)疏松骨折研究組的研究表明，與安慰劑比較，HRT組骨折發(fā)生的相對危險(xiǎn)度是0.66，絕經(jīng)后5年內(nèi)開始治療的效果更明顯，且不受絕經(jīng)年齡和同時(shí)服用的孕激素的影響。有學(xué)者觀察了75例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用雌激素治療1年，與安慰劑比較，椎體骨折的相對危險(xiǎn)度為0.39，腰椎骨密度增加5.1%，骨轉(zhuǎn)換減低。許多學(xué)者觀察到，絕經(jīng)后5年內(nèi)，以每年2%-6%的速度快速丟失鈣，從而減少骨量?？诜蚪?jīng)皮吸收雌二醇（E2）能增加骨礦物質(zhì)密度，對預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨折有很好的作用。有作者對照研究了1327名瑞典50-81歲股骨骨折的婦女及3263名隨機(jī)對照者，證明應(yīng)用雌激素是預(yù)防絕經(jīng)后婦女股骨骨折最適宜的方法，隨著使用時(shí)間延長，保護(hù)作用逐漸增強(qiáng)，如果同時(shí)應(yīng)用黃體酮會加強(qiáng)保護(hù)作用。多數(shù)的臨床研究也證明， HRT具有一些潛在的副作用，包括乳腺癌的發(fā)生危險(xiǎn)性可能升高，*脹痛，陰道出血，促凝血傾向等。故在使用雌激素時(shí)應(yīng)注意劑量個(gè)體化，因?yàn)槊總€(gè)婦女卵巢衰退的程度不同，凡用藥后有陰道出血則應(yīng)減少劑量；同時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及定期檢查*，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)減量或停藥。適當(dāng)?shù)嘏c孕激素聯(lián)合應(yīng)用可以減少這類副作用， 國內(nèi)外對利維愛（一種具有雌、孕、雄激素作用的合成藥物）的研究顯示，小劑量的利維愛可有效增加骨量，其中可能雄激素在起重要作用。
為了評估絕經(jīng)后婦女使用HRT的利弊，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）開展了一項(xiàng)婦女健康倡議研究顯示， HRT組患者雖然雙髖部和椎體骨折危險(xiǎn)性降低了1／3，結(jié)腸癌的發(fā)生率降低了37%，但是乳腺癌的發(fā)生率卻增加了26%，而且冠心病、腦卒中和肺栓塞危險(xiǎn)均有增加，總體上弊大于利，因而研究提前終止。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，我國60-69歲老年婦女骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)50%-70%，病情嚴(yán)重的還容易發(fā)生骨折。不少人也曾接受過雌激素替代治療，但有人害怕得乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌，不愿堅(jiān)持治療。
三 選擇性雌激素受體拮抗劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
SERMs能選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，但兼有雌激素受體激動劑和拮抗劑的作用，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，你知道其中的奧秘嗎？
能不能找到一種藥物，既能有雌激素一樣的治療效果，又可以免除其風(fēng)險(xiǎn)呢？七十年代發(fā)現(xiàn)的植物類雌激素和八十年代中期合成的選擇性雌激素受體拮抗劑（selective estrogen receptor modulator，SERMs） 以新的面貌進(jìn)入防治骨質(zhì)疏松的行列。SERMs能選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，但兼有雌激素受體激動劑和拮抗劑的作用，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，這種作用取決于其作用的靶組織，并與體內(nèi)雌激素水平有關(guān)。由于不同SERMs結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，對各種受體的親和力可有所差異，從而在組織中發(fā)揮不同的生物效應(yīng)?，F(xiàn)試用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有：三苯氧胺（tamoxifen，他莫昔芬，TAM），雷洛昔芬（raloxifene，RLX）等。他莫昔芬主要用于乳腺癌的輔助治療，治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，其雌激素活性可保存骨質(zhì)，降低總膽固醇濃度，缺點(diǎn)是因刺激子宮內(nèi)膜而使絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增加，故限制了其長期使用。雷洛昔芬是新近研制成功的第二代SERMs，有其獨(dú)特的選擇性，有可能克服第一代SERMs的缺點(diǎn)，成為有發(fā)展前途的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。國外大規(guī)模多中心雷洛昔芬多重預(yù)后評價(jià)臨床研究顯示，雖然股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%，但腰椎骨折的危險(xiǎn)性降低了30%-50%，然而非椎體骨折的危險(xiǎn)性沒有明顯降低。與HRT相比，雷洛昔芬不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)性（72%），且對血脂代謝有良好的作用，可降低低密度膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），但又不引起C反應(yīng)蛋白的升高。常見的不良反應(yīng)是引起面部潮紅、潮熱和腿部痙攣痛，也可能導(dǎo)致深部靜脈血栓，但一般不嚴(yán)重，很少導(dǎo)致停藥，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是深靜脈血栓栓塞。SERMs的藥物開發(fā)剛起步。目前一種對骨組織及心血管有益而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，且不增加潮熱癥狀的新型SERMs正在研制之中， 其解除了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女其他健康憂慮。
骨質(zhì)疏松癥是一種由于骨強(qiáng)度降低而使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的全身性骨骼疾病。大量研究表明，亞洲是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)地區(qū)，其中更年期后（即絕經(jīng)后）婦女更是所有骨質(zhì)疏松癥患者中的高危人群。據(jù)估計(jì)，亞洲50歲以上的婦女中患有骨質(zhì)疏松癥的約20%，有骨量減少現(xiàn)象的約52%.在中國，50歲以上的婦女患骨質(zhì)疏松癥及骨量減少的約占55%，婦女由骨質(zhì)疏松性骨折所致的死亡率則超過了乳腺癌，宮頸癌和子宮體癌的總和。最新的美國權(quán)威的WHI（Women Health Initiative）研究結(jié)果表明，HRT療法不僅會增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)， 而且還增加心血管事件的發(fā)生， 換言之， 長期激素替代療法弊大于利。目前，國內(nèi)外許多專家已不推薦過多使用激素替代療法用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。也有一些專家認(rèn)為，更年期綜合征、心血管疾病和老年性癡呆等的危險(xiǎn)因素，每一個(gè)都比HRT致病的風(fēng)險(xiǎn)高的多，不必談HRT色變， HRT對于減輕絕經(jīng)后癥狀的益處大于應(yīng)用后帶來的危險(xiǎn)，仍然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選方案。所以女性患者應(yīng)用雌激素預(yù)防骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)向醫(yī)生咨詢，權(quán)衡HRT的益處，及其評估應(yīng)用后對心臟、中風(fēng)、血液粘度、乳腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)雌激素應(yīng)用后，婦女應(yīng)該堅(jiān)持有規(guī)律的乳腺癌照相和*自我檢查。
近年來抗骨質(zhì)疏松治療藥物的研究，已由當(dāng)初的骨密度提高發(fā)展到如今的抗骨折率和降低再骨折的發(fā)生率，其部位包括脊柱、髖部和四肢。各種藥物有其不同的臨床療效，對不同部位的骨骼亦有不同的作用。循證醫(yī)學(xué)的薈萃分析顯示，通常能降低脊柱椎體骨折發(fā)生率50%的藥物，對椎體外骨折發(fā)生率的減少可達(dá)25%；降低脊柱椎體骨折發(fā)生率的能力<20%的藥物一般對降低髖部骨折發(fā)生率無效；在骨質(zhì)疏松治療時(shí)，富含松質(zhì)骨（小梁骨）的脊柱椎體較為敏感，故絕大多數(shù)藥物對脊柱椎體骨折都有較好的療效，而減少脊柱椎體以外部位的骨折率則需要藥物考試，大收集整理有更強(qiáng)的作用。研究表明，骨質(zhì)疏松的病變以松質(zhì)骨受累為主，但皮質(zhì)骨的病變在骨質(zhì)疏松治療時(shí)不應(yīng)被忽視。骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生不僅僅受到松質(zhì)骨的影響，皮質(zhì)骨才是骨折最終是否發(fā)生的決定者，尤其是椎體以外的部位。較好的骨質(zhì)疏松治療藥物對骨骼的皮質(zhì)骨也有一定作用，其主要是通過降低皮質(zhì)骨內(nèi)膜面的骨轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)皮質(zhì)骨的厚度，而有效地降低不同部位的骨折發(fā)生率。
四 總結(jié)
對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)理的研究顯示， HRT、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙磷酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對預(yù)防和（或）治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有效。 大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究已證明，雌激素缺乏是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的首要病因，絕經(jīng)后補(bǔ)充雌激素可以預(yù)防或減少骨量丟失，并能糾正與雌激素不足有關(guān)的其他健康問題，如更年期綜合征等。雌激素仍然是絕經(jīng)后婦女激素補(bǔ)充治療的首選藥物。雖然動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察已經(jīng)證明，SERMs類藥物有可能在防治骨質(zhì)疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的臨床研究還不充分和完善，在藥物劑量、用藥方案及人群選擇方面都值得進(jìn)一步探討。國內(nèi)對HRT的治療研究也明顯滯后于國外， 由于服藥的長期性加之出現(xiàn)的副作用日漸見諸于報(bào)道， 國內(nèi)學(xué)者對于HRT的治療應(yīng)用一直持審慎的態(tài)度。