第六節(jié) 骨質(zhì)疏松癥
二、骨質(zhì)疏松的概述
骨質(zhì)疏松癥系骨代謝障礙的一種全身性骨骼疾病，依據(jù)病因可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥為自然衰老過(guò)程中人體組織器官系統(tǒng)退行性改變?cè)诠趋老到y(tǒng)出現(xiàn)的癥狀，包括婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松癥。前者主要與絕經(jīng)后雌激素不足有關(guān);后者主要與增齡衰老有關(guān)。兩類骨質(zhì)疏松的主要特點(diǎn)見(jiàn)表5—17。
表5—17 婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與老年性骨質(zhì)疏松癥的主要特點(diǎn)
內(nèi)容 婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 老年性骨質(zhì)疏松癥
年齡 50~70歲 70歲以上
男女比例 I：6 1：2
骨量丟失 主要為松質(zhì)骨 松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨
骨丟失率 早期加速 較緩慢
骨折 椎體為主 椎體、股骨上端
甲狀旁腺激素(PTH) 正?；蛏缘?增加
1α，25一雙羥骨化醇 繼發(fā)性減少 原發(fā)性減少
骨礦化不良 基本沒(méi)有 常伴有
繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是由于疾病或藥物損害骨代謝所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松，如代謝性、內(nèi)分泌、結(jié)締組織疾病、營(yíng)養(yǎng)因素(維生素C、D缺乏，鈣、蛋白質(zhì)缺乏，微量元素缺乏)、藥物因素(腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥如甲氨蝶呤等、抗凝血藥如肝素等、抗癲癇藥如苯妥英鈉等、抗驚厥藥、免疫抑制劑、性腺功能抑制劑)引起的骨質(zhì)疏松。
誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病因大致有：① 膳食結(jié)構(gòu)不合理，飲食中長(zhǎng)期缺少鈣、磷或維生素D ;② 婦女在停經(jīng)或切除卵巢后，體內(nèi)能保持骨質(zhì)強(qiáng)度的一種激素 —雌激素的分泌減弱;③妊娠及哺乳期婦女會(huì)大量流失鈣;④活動(dòng)量小，戶外運(yùn)動(dòng)少;⑤大量和長(zhǎng)期的飲酒、喝咖啡、吸煙;⑥長(zhǎng)期服用藥物。
三、骨質(zhì)疏松癥的主要癥狀
1.胸、背、腰、膝等部位疼痛，四肢無(wú)力。
2.身體姿勢(shì)出現(xiàn)圓背或凹圓背，身高縮短或駝背，易出現(xiàn)椎體變形，椎體縮短，身體縮短3～4cm。
3.下肢肌肉痙攣，指(趾)甲變軟、變脆和易裂。
4.骨密度檢查可能低于同性別骨峰均值;早期雌、雄激素水平可能低于同性別均值。
5.易發(fā)生病理性骨折。其特點(diǎn)為：①外傷史不明顯;②骨折發(fā)生的部位相對(duì)比較固定;③胸腰椎壓縮性骨折，如發(fā)生于胸10、胸11可以無(wú)明顯癥狀，患者不感覺(jué)疼痛，但如發(fā)生在胸12、腰椎1～3，因?yàn)槭羌怪顒?dòng)較多的部位，可出現(xiàn)疼痛。
四、骨質(zhì)疏松癥的治療
骨質(zhì)疏松癥的治療一般多采用聯(lián)合用藥的方案，其藥物包括：①促進(jìn)骨礦化劑，鈣制劑、維生素D，②骨吸收抑制劑，雙膦酸鹽、雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素;③骨形成刺激劑，甲狀旁腺、氟制劑。
1.老年性骨質(zhì)疏松癥 可選擇鈣制劑、維生素D和一種骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽尤其是阿倫膦酸鈉)的“三聯(lián)藥物”治療，為目前較為公認(rèn)的治療方案。
2.婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 在基礎(chǔ)治療即鈣制劑+維生素D的基礎(chǔ)上，聯(lián)合雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療，又稱激素替代治療，其理論基礎(chǔ)如下。
⑴ 無(wú)論男性、女性，性激素均明顯影響終身的骨健康，婦女絕經(jīng)期雌激素分泌減少，是隨后骨密度丟失的重要原因。
⑵ HRT治療可有下列益處：①減輕絕經(jīng)期婦女血管運(yùn)動(dòng)失常的癥狀和泌尿生殖器的萎縮;②減少脊柱和髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性;③維持絕經(jīng)期婦女脊椎骨密度;④提高絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量，減輕疼痛和緩解癥狀;⑤使尿失禁、牙齒脫落、體重增加和腹部肥胖明顯減輕。
⑶ HRT聯(lián)合應(yīng)用孕激素可預(yù)防子宮內(nèi)膜癌，但不宜應(yīng)用HRT預(yù)防心臟病。
⑷ 雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類人工合成的非激素制劑，其代表藥雷洛昔芬可增加皮質(zhì)骨和網(wǎng)狀骨的骨骼礦密度及骨強(qiáng)度，降低發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性。
此外，降鈣素可用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療，推薦鮭魚(yú)降鈣素，或依降鈣素。
3.原發(fā)或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松 原發(fā)性骨質(zhì)疏松常發(fā)生于女性絕經(jīng)期之后和男性生命后期。而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松具有特定的原因，尤其應(yīng)注意原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤、腎小管酸中毒等疾病的治療。對(duì)高尿鈣繼發(fā)性甲狀腺亢進(jìn)，可應(yīng)用氫氯噻嗪一日 12.5～25mg治療，明顯減輕尿鈣的丟失。對(duì)骨質(zhì)疏松尚可選擇雙膦酸鹽或降鈣素，降鈣素有止痛作用，可用于骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)重組甲狀旁腺激素(HPTH)用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。
4、腎上腺皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松 在治療上可應(yīng)用雙膦酸鹽，如氯曲膦酸鈉、丙氨膦酸二鈉(帕米膦酸鈉)、阿倫膦酸鈉等。一旦發(fā)生骨丟失，惟有抗骨吸收藥能明顯增加骨密度，減少骨折危險(xiǎn)性。而補(bǔ)鈣和口服維生素D，僅可減少骨丟失量，不能增加骨量。
5、抗癲癇藥所致的骨質(zhì)疏松 原發(fā)性骨質(zhì)疏松曾經(jīng)有多年應(yīng)用抗癲癇藥史者，表現(xiàn)為骨質(zhì) 疏松和骨軟化的混合型。治療時(shí)需長(zhǎng)期口服維生素D，推薦每日攝取維生素D400-800IU，有時(shí)可達(dá)4000IU，才能恢復(fù)血清25-羥骨化醇的水平。
五、治療骨質(zhì)疏松藥的合理應(yīng)用
1雌激素應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，適用HRT的婦女僅是少數(shù)，劑量應(yīng)個(gè)體化，初始劑量宜小，并視癥狀和不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)到有效應(yīng)的最低量，初始期1～3個(gè)月應(yīng)認(rèn)真找出適宜維持量。
(2) 定期監(jiān)測(cè)血漿雌激素水平，從預(yù)防骨質(zhì)疏松的角度考慮，雌激素替代療法至少要應(yīng)用5～10年，甚至終生，若癥狀緩解后立即停藥則容易復(fù)發(fā)。
(3)盡量聯(lián)合用藥，雌激素與鈣、維生素D、孕激素、雄激素聯(lián)合用藥的預(yù)防或治療效果優(yōu)于單一用藥，也可減少雌激素的用量。如與維生素D和鈣并用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同;雌激素與雄激素聯(lián)合用藥，對(duì)有*腫脹疼痛、性欲減退和抑郁癥狀者效果良好。國(guó)外報(bào)道，雌激素聯(lián)合孕激素治療，能減少雌激素所致子宮內(nèi)膜細(xì)胞分裂活躍，當(dāng)預(yù)防骨質(zhì)疏松需長(zhǎng)期口服雌激素時(shí)，每月應(yīng)加服孕激素10～14日。
(4)給藥途徑常見(jiàn)為口服、局部涂敷、皮下植入和經(jīng)皮給藥。
(5)注意測(cè)雌激素不良反應(yīng)，定期檢查盆腔、*、血脂、骨密度等指標(biāo)。長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素可致內(nèi)膜癌變，且與服法、劑量、時(shí)間長(zhǎng)短、停藥間隔和并用孕激素與雄激素有關(guān)。在HRT中加用孕激素可預(yù)防內(nèi)膜病變。
(6)嚴(yán)格控制雌激素的禁忌癥
2.雌激素受體調(diào)節(jié)劑應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)妊娠期婦女禁用;正在或既往患有血栓、靜脈血栓栓塞性疾病者，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網(wǎng)膜靜脈血栓者禁用;過(guò)敏者禁用;肝功能不全、膽汁淤積、嚴(yán)重腎臟功能不全、難以解釋的子宮出血、子宮內(nèi)膜癌者禁用。
(2)絕經(jīng)期超過(guò)2年以上的婦女方可應(yīng)用。本品不致引起子宮內(nèi)膜增生，治療期間如出現(xiàn)任何子宮出血應(yīng)及時(shí)做婦科檢查。
(3)對(duì)飲食中鈣攝入不足者建議同時(shí)補(bǔ)充鈣制劑和維生素D
3、降鈣素應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)對(duì)蛋白質(zhì)過(guò)敏者可能對(duì)降鈣素過(guò)敏，應(yīng)用前宜作皮膚敏感試驗(yàn)。當(dāng)出現(xiàn)過(guò)敏、喘息、眩暈、便意、耳鳴等癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥。
(2)大劑量短期治療時(shí)，少數(shù)患者易引發(fā)繼發(fā)性甲狀腺功能低下。降鈣素對(duì)妊娠期婦女慎用;對(duì)有皮疹、支氣管哮喘者慎用。
(3)用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，宜同時(shí)補(bǔ)充鈣制劑。
(4)皮下、肌內(nèi)注射或靜滴后的不良反應(yīng)為面部、手部潮紅，見(jiàn)于20%～30%的患者。常于注入后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，歷時(shí)約1 小,時(shí)。少數(shù)患者有寒戰(zhàn)，偶見(jiàn)有腹瀉，嘔吐，尿意頻繁。
(5)肌內(nèi)注射應(yīng)避開(kāi)神經(jīng)走向，左右兩側(cè)交替變換注射部位;注射時(shí)，若有劇痛或血液逆流，應(yīng)迅速拔針換位注射。
4.雙膦酸鹽應(yīng)用注意事項(xiàng)
雙膦酸鈉鹽的不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)，一是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉，;另一不良反應(yīng)是抑制骨質(zhì)礦化，但僅見(jiàn)于第1代依替膦酸鈉，是惟一的可導(dǎo)致骨軟化藥。第2代和第3代雙膦酸鹽則很少見(jiàn)骨軟化，僅可引起肌肉骨骼疼痛、頭痛。另當(dāng)快速靜注羥乙膦酸鈉和氯屈膦酸鈉時(shí)，可見(jiàn)急性腎衰，后者還可引起白血病。另罕見(jiàn)的反應(yīng)有丙氨膦酸二鈉造成的脫發(fā)，替魯膦酸鈉引起的中毒性皮膚病，各種雙膦酸鹽注射可引起暫時(shí)性發(fā)熱。為合理地使用雙膦酸鹽，應(yīng)注意下列事宜。
(1)為減少不良反應(yīng)，在使用一種雙膦酸鹽藥時(shí)，不得再合并應(yīng)用其他雙膦酸鹽藥。
(2)雙膦酸鹽的主要不良反應(yīng)為食管炎、糞便潛血，凡有食管孔疝、消化性潰瘍、皮疹者不宜應(yīng)用。為便于吸收，避免對(duì)食管和胃的刺激，口服時(shí)應(yīng)于早晨空腹給藥，并建議用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分鐘內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。如在治療中發(fā)生咽痛、進(jìn)食困難、吞咽疼痛和胸骨后疼痛，應(yīng)及時(shí)治療。為避免消化道的不良反應(yīng)，用靜脈方式給藥，但應(yīng)謹(jǐn)慎，當(dāng)注射大劑量藥物時(shí)，如高濃度快速注入.在血液中可能與鈣螯合形成復(fù)合物，導(dǎo)致腎衰竭。若緩慢注射2～4 小,時(shí)，則可有效地避免上述反應(yīng)出現(xiàn)。
(3)雙膦酸鹽對(duì)高鈣血癥者禁用;對(duì)心血管疾病者慎用;對(duì)兒童、駕駛員慎用;對(duì)妊娠及哺乳期婦女慎用;對(duì)雙膦酸鹽類藥過(guò)敏者禁用。
(4)多價(jià)陽(yáng)離子可使雙膦酸鹽的吸收下降，使用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿鈣、磷等電解質(zhì)水平和血小板計(jì)數(shù)。
(5)由于腎臟功能衰竭可導(dǎo)致雙膦酸鹽的排泄延遲，因此，對(duì)嚴(yán)重腎功能不全者禁用。
(6)靜注大劑量的雙膦酸鹽，有時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)低熱，這是一種急性反應(yīng)，并伴隨血清淋巴細(xì)胞和其他血象的改變，出現(xiàn)短時(shí)間的不適，在應(yīng)用中應(yīng)注意觀察。
(7)雙膦酸鹽不宜與非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥和氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。與抗酸藥、鐵劑或含2價(jià)金屬離子的藥物合用，會(huì)降低本品的生物利用度。
(8)用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使一日尿量達(dá)2000ml以上。
5.甲狀旁腺激素應(yīng)用注意事項(xiàng) 目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)重組人甲狀旁腺激素用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，一日注射1次能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，其促成骨作用超過(guò)促破骨作用，使骨量增加，骨骼的力學(xué)強(qiáng)度增加。一日20μg，一日 1次，皮下注射，但對(duì)已患骨腫瘤或可疑骨腫瘤者禁用，高鈣血癥者慎用。
6.氟化物應(yīng)用注意事項(xiàng) 氟化物為骨形成刺激劑，作用強(qiáng)大，氟離子可取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結(jié)晶性，降低骨鹽溶解度。氟化物可直接作用于成骨細(xì)胞，，使松質(zhì)骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對(duì)皮質(zhì)骨無(wú)影響。因此，氟化物對(duì)不同部位的骨折也有不同的影響。此外，氟化物對(duì)骨的作用與劑量有關(guān)：小劑量對(duì)骨量有益，降低骨折的發(fā)生率;大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質(zhì)骨骨折。氟化物代表藥有氟化鈉、一氟磷酸二鈉、一氟磷酸谷氨基酰胺等。主要不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、下肢疼痛綜合征，后者常累及跟骨、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等。
7.鈣制劑應(yīng)用注意事項(xiàng)
鈣制劑對(duì)維持受老齡化影響的皮質(zhì)骨骨量，使其丟失相對(duì)減少有一定作用，作用不及雙膦酸鹽、雌激素，但優(yōu)于不補(bǔ)充鈣制劑者。
(1)補(bǔ)鈣的同時(shí)宜補(bǔ)充維生素D，維生素D是有效吸收鈣所必需的。
(2)補(bǔ)鈣應(yīng)選用含鈣量高、生物利用度好、制劑溶出度高的藥。
(3)鈣在體內(nèi)吸收隨著鈣的攝人量增加而增加，但達(dá)到某一閾值后，攝人量增加，鈣的吸收并不同步增加，人體對(duì)鈣的需要量因年齡、性別、種族的不同而有差異。另在計(jì)算給藥劑量時(shí)應(yīng)考慮到食物中鈣的攝入。
(4)鈣制劑與腎上腺皮質(zhì)激素、異煙肼、四環(huán)素或含鋁抗酸藥合用，會(huì)減少鈣的吸收，同時(shí)也影響異煙肼、四環(huán)素的吸收，不宜同服;與鐵合用時(shí)，可使鐵劑的吸收減少。
(5)食物中尤其是蔬菜和水果含有較多的草酸和磷酸鹽，可與鈣形成不溶性的鈣鹽，使鈣的吸收減少;另食物中的脂肪(脂肪酸)可與鈣形成二價(jià)的鈣皂，也會(huì)影響鈣的吸收，故應(yīng)注意與進(jìn)食錯(cuò)開(kāi)時(shí)間。
(6)補(bǔ)充鈣制劑以清晨和睡前各服用一次為佳，如采取一日3次的用法，是于餐后1小時(shí)服用.以減少食物對(duì)鈣吸收的影響;若選用含鈣量高的制劑如鈣爾奇D，則宜睡前服用。
(7)補(bǔ)鈣要多吃含鈣的食品。
(8)陽(yáng)光可參與制造維生素D，運(yùn)動(dòng)有助于保持骨骼強(qiáng)壯，也利于鈣和維生素D的吸收，因此，每日應(yīng)進(jìn)行有規(guī)律的和適宜的運(yùn)動(dòng)。
8.維生素D及其衍生物應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)嚴(yán)格控制維生素D的劑量，維生素D的治療量與中毒量之間的安全域較窄，若大量連續(xù)應(yīng)用可發(fā)生中毒。
(2)注意與鈣制劑的協(xié)調(diào)。
(3)注意鈣制劑與其他藥物的配伍禁忌。
(4)維生素D對(duì)高鈣血癥、高磷血癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化和心功能不全者慎用;對(duì)高磷血癥伴腎性佝僂疾病者禁用;妊娠期婦女使用過(guò)量可導(dǎo)致胎兒瓣膜上主動(dòng)脈狹窄、脈管受損，甲狀腺功能抑制而使新生兒長(zhǎng)期低血鈣抽搐，應(yīng)慎用。
(5)對(duì)腎功能下降者，采用骨化三醇最為適宜，因?yàn)槠渌幬镒饔玫陌l(fā)揮，并不需要經(jīng)過(guò)腎臟的羥化作用。
(6)大量鈣制劑或利尿藥與常用量維生素D并用，有發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)?？紒?lái)烯胺、考來(lái)替泊、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對(duì)維生素D的吸收。對(duì)心功能不全者特別提示的是，洋地黃與維生素D同用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榫S生素D可引起高鈣血癥，易誘發(fā)心律不齊。
9.對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療重在預(yù)防 因?yàn)楣琴|(zhì)疏松后一旦發(fā)生骨小梁斷裂，任何治療均無(wú)法使其恢復(fù)，因此，采取預(yù)防措施，阻止骨吸收加速，防止骨組織的穿孔性變化，比發(fā)生后再進(jìn)行治療的意義更大，節(jié)約治療費(fèi)用。
(1)提倡聯(lián)合用藥，但不宜足量聯(lián)合使用兩種骨吸收抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用兩種骨吸收抑制劑，可能出現(xiàn)大量得不到修補(bǔ)的微骨折積累，增加骨脆性和骨折危險(xiǎn)性。
(2)HRT應(yīng)用可增加乳腺癌、冠心病心梗、腦中風(fēng)、子宮內(nèi)膜病變、靜脈血栓的危險(xiǎn)性，目前爭(zhēng)論較大。
(3)影響骨代謝的營(yíng)養(yǎng)素除鈣制劑和維生素D外，尚有其他微量元素(磷、鎂、銅、鐵、 鋅、錳)、維生素(A、C、K)、蛋白質(zhì)、脂肪、糖，宜注意綜合平衡。
二、骨質(zhì)疏松的概述
骨質(zhì)疏松癥系骨代謝障礙的一種全身性骨骼疾病，依據(jù)病因可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥為自然衰老過(guò)程中人體組織器官系統(tǒng)退行性改變?cè)诠趋老到y(tǒng)出現(xiàn)的癥狀，包括婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松癥。前者主要與絕經(jīng)后雌激素不足有關(guān);后者主要與增齡衰老有關(guān)。兩類骨質(zhì)疏松的主要特點(diǎn)見(jiàn)表5—17。
表5—17 婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與老年性骨質(zhì)疏松癥的主要特點(diǎn)
內(nèi)容 婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 老年性骨質(zhì)疏松癥
年齡 50~70歲 70歲以上
男女比例 I：6 1：2
骨量丟失 主要為松質(zhì)骨 松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨
骨丟失率 早期加速 較緩慢
骨折 椎體為主 椎體、股骨上端
甲狀旁腺激素(PTH) 正?；蛏缘?增加
1α，25一雙羥骨化醇 繼發(fā)性減少 原發(fā)性減少
骨礦化不良 基本沒(méi)有 常伴有
繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是由于疾病或藥物損害骨代謝所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松，如代謝性、內(nèi)分泌、結(jié)締組織疾病、營(yíng)養(yǎng)因素(維生素C、D缺乏，鈣、蛋白質(zhì)缺乏，微量元素缺乏)、藥物因素(腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥如甲氨蝶呤等、抗凝血藥如肝素等、抗癲癇藥如苯妥英鈉等、抗驚厥藥、免疫抑制劑、性腺功能抑制劑)引起的骨質(zhì)疏松。
誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病因大致有：① 膳食結(jié)構(gòu)不合理，飲食中長(zhǎng)期缺少鈣、磷或維生素D ;② 婦女在停經(jīng)或切除卵巢后，體內(nèi)能保持骨質(zhì)強(qiáng)度的一種激素 —雌激素的分泌減弱;③妊娠及哺乳期婦女會(huì)大量流失鈣;④活動(dòng)量小，戶外運(yùn)動(dòng)少;⑤大量和長(zhǎng)期的飲酒、喝咖啡、吸煙;⑥長(zhǎng)期服用藥物。
三、骨質(zhì)疏松癥的主要癥狀
1.胸、背、腰、膝等部位疼痛，四肢無(wú)力。
2.身體姿勢(shì)出現(xiàn)圓背或凹圓背，身高縮短或駝背，易出現(xiàn)椎體變形，椎體縮短，身體縮短3～4cm。
3.下肢肌肉痙攣，指(趾)甲變軟、變脆和易裂。
4.骨密度檢查可能低于同性別骨峰均值;早期雌、雄激素水平可能低于同性別均值。
5.易發(fā)生病理性骨折。其特點(diǎn)為：①外傷史不明顯;②骨折發(fā)生的部位相對(duì)比較固定;③胸腰椎壓縮性骨折，如發(fā)生于胸10、胸11可以無(wú)明顯癥狀，患者不感覺(jué)疼痛，但如發(fā)生在胸12、腰椎1～3，因?yàn)槭羌怪顒?dòng)較多的部位，可出現(xiàn)疼痛。
四、骨質(zhì)疏松癥的治療
骨質(zhì)疏松癥的治療一般多采用聯(lián)合用藥的方案，其藥物包括：①促進(jìn)骨礦化劑，鈣制劑、維生素D，②骨吸收抑制劑，雙膦酸鹽、雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素;③骨形成刺激劑，甲狀旁腺、氟制劑。
1.老年性骨質(zhì)疏松癥 可選擇鈣制劑、維生素D和一種骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽尤其是阿倫膦酸鈉)的“三聯(lián)藥物”治療，為目前較為公認(rèn)的治療方案。
2.婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 在基礎(chǔ)治療即鈣制劑+維生素D的基礎(chǔ)上，聯(lián)合雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療，又稱激素替代治療，其理論基礎(chǔ)如下。
⑴ 無(wú)論男性、女性，性激素均明顯影響終身的骨健康，婦女絕經(jīng)期雌激素分泌減少，是隨后骨密度丟失的重要原因。
⑵ HRT治療可有下列益處：①減輕絕經(jīng)期婦女血管運(yùn)動(dòng)失常的癥狀和泌尿生殖器的萎縮;②減少脊柱和髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性;③維持絕經(jīng)期婦女脊椎骨密度;④提高絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量，減輕疼痛和緩解癥狀;⑤使尿失禁、牙齒脫落、體重增加和腹部肥胖明顯減輕。
⑶ HRT聯(lián)合應(yīng)用孕激素可預(yù)防子宮內(nèi)膜癌，但不宜應(yīng)用HRT預(yù)防心臟病。
⑷ 雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類人工合成的非激素制劑，其代表藥雷洛昔芬可增加皮質(zhì)骨和網(wǎng)狀骨的骨骼礦密度及骨強(qiáng)度，降低發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性。
此外，降鈣素可用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療，推薦鮭魚(yú)降鈣素，或依降鈣素。
3.原發(fā)或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松 原發(fā)性骨質(zhì)疏松常發(fā)生于女性絕經(jīng)期之后和男性生命后期。而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松具有特定的原因，尤其應(yīng)注意原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤、腎小管酸中毒等疾病的治療。對(duì)高尿鈣繼發(fā)性甲狀腺亢進(jìn)，可應(yīng)用氫氯噻嗪一日 12.5～25mg治療，明顯減輕尿鈣的丟失。對(duì)骨質(zhì)疏松尚可選擇雙膦酸鹽或降鈣素，降鈣素有止痛作用，可用于骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)重組甲狀旁腺激素(HPTH)用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。
4、腎上腺皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松 在治療上可應(yīng)用雙膦酸鹽，如氯曲膦酸鈉、丙氨膦酸二鈉(帕米膦酸鈉)、阿倫膦酸鈉等。一旦發(fā)生骨丟失，惟有抗骨吸收藥能明顯增加骨密度，減少骨折危險(xiǎn)性。而補(bǔ)鈣和口服維生素D，僅可減少骨丟失量，不能增加骨量。
5、抗癲癇藥所致的骨質(zhì)疏松 原發(fā)性骨質(zhì)疏松曾經(jīng)有多年應(yīng)用抗癲癇藥史者，表現(xiàn)為骨質(zhì) 疏松和骨軟化的混合型。治療時(shí)需長(zhǎng)期口服維生素D，推薦每日攝取維生素D400-800IU，有時(shí)可達(dá)4000IU，才能恢復(fù)血清25-羥骨化醇的水平。
五、治療骨質(zhì)疏松藥的合理應(yīng)用
1雌激素應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，適用HRT的婦女僅是少數(shù)，劑量應(yīng)個(gè)體化，初始劑量宜小，并視癥狀和不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)到有效應(yīng)的最低量，初始期1～3個(gè)月應(yīng)認(rèn)真找出適宜維持量。
(2) 定期監(jiān)測(cè)血漿雌激素水平，從預(yù)防骨質(zhì)疏松的角度考慮，雌激素替代療法至少要應(yīng)用5～10年，甚至終生，若癥狀緩解后立即停藥則容易復(fù)發(fā)。
(3)盡量聯(lián)合用藥，雌激素與鈣、維生素D、孕激素、雄激素聯(lián)合用藥的預(yù)防或治療效果優(yōu)于單一用藥，也可減少雌激素的用量。如與維生素D和鈣并用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同;雌激素與雄激素聯(lián)合用藥，對(duì)有*腫脹疼痛、性欲減退和抑郁癥狀者效果良好。國(guó)外報(bào)道，雌激素聯(lián)合孕激素治療，能減少雌激素所致子宮內(nèi)膜細(xì)胞分裂活躍，當(dāng)預(yù)防骨質(zhì)疏松需長(zhǎng)期口服雌激素時(shí)，每月應(yīng)加服孕激素10～14日。
(4)給藥途徑常見(jiàn)為口服、局部涂敷、皮下植入和經(jīng)皮給藥。
(5)注意測(cè)雌激素不良反應(yīng)，定期檢查盆腔、*、血脂、骨密度等指標(biāo)。長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素可致內(nèi)膜癌變，且與服法、劑量、時(shí)間長(zhǎng)短、停藥間隔和并用孕激素與雄激素有關(guān)。在HRT中加用孕激素可預(yù)防內(nèi)膜病變。
(6)嚴(yán)格控制雌激素的禁忌癥
2.雌激素受體調(diào)節(jié)劑應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)妊娠期婦女禁用;正在或既往患有血栓、靜脈血栓栓塞性疾病者，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網(wǎng)膜靜脈血栓者禁用;過(guò)敏者禁用;肝功能不全、膽汁淤積、嚴(yán)重腎臟功能不全、難以解釋的子宮出血、子宮內(nèi)膜癌者禁用。
(2)絕經(jīng)期超過(guò)2年以上的婦女方可應(yīng)用。本品不致引起子宮內(nèi)膜增生，治療期間如出現(xiàn)任何子宮出血應(yīng)及時(shí)做婦科檢查。
(3)對(duì)飲食中鈣攝入不足者建議同時(shí)補(bǔ)充鈣制劑和維生素D
3、降鈣素應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)對(duì)蛋白質(zhì)過(guò)敏者可能對(duì)降鈣素過(guò)敏，應(yīng)用前宜作皮膚敏感試驗(yàn)。當(dāng)出現(xiàn)過(guò)敏、喘息、眩暈、便意、耳鳴等癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥。
(2)大劑量短期治療時(shí)，少數(shù)患者易引發(fā)繼發(fā)性甲狀腺功能低下。降鈣素對(duì)妊娠期婦女慎用;對(duì)有皮疹、支氣管哮喘者慎用。
(3)用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，宜同時(shí)補(bǔ)充鈣制劑。
(4)皮下、肌內(nèi)注射或靜滴后的不良反應(yīng)為面部、手部潮紅，見(jiàn)于20%～30%的患者。常于注入后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，歷時(shí)約1 小,時(shí)。少數(shù)患者有寒戰(zhàn)，偶見(jiàn)有腹瀉，嘔吐，尿意頻繁。
(5)肌內(nèi)注射應(yīng)避開(kāi)神經(jīng)走向，左右兩側(cè)交替變換注射部位;注射時(shí)，若有劇痛或血液逆流，應(yīng)迅速拔針換位注射。
4.雙膦酸鹽應(yīng)用注意事項(xiàng)
雙膦酸鈉鹽的不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)，一是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉，;另一不良反應(yīng)是抑制骨質(zhì)礦化，但僅見(jiàn)于第1代依替膦酸鈉，是惟一的可導(dǎo)致骨軟化藥。第2代和第3代雙膦酸鹽則很少見(jiàn)骨軟化，僅可引起肌肉骨骼疼痛、頭痛。另當(dāng)快速靜注羥乙膦酸鈉和氯屈膦酸鈉時(shí)，可見(jiàn)急性腎衰，后者還可引起白血病。另罕見(jiàn)的反應(yīng)有丙氨膦酸二鈉造成的脫發(fā)，替魯膦酸鈉引起的中毒性皮膚病，各種雙膦酸鹽注射可引起暫時(shí)性發(fā)熱。為合理地使用雙膦酸鹽，應(yīng)注意下列事宜。
(1)為減少不良反應(yīng)，在使用一種雙膦酸鹽藥時(shí)，不得再合并應(yīng)用其他雙膦酸鹽藥。
(2)雙膦酸鹽的主要不良反應(yīng)為食管炎、糞便潛血，凡有食管孔疝、消化性潰瘍、皮疹者不宜應(yīng)用。為便于吸收，避免對(duì)食管和胃的刺激，口服時(shí)應(yīng)于早晨空腹給藥，并建議用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分鐘內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。如在治療中發(fā)生咽痛、進(jìn)食困難、吞咽疼痛和胸骨后疼痛，應(yīng)及時(shí)治療。為避免消化道的不良反應(yīng)，用靜脈方式給藥，但應(yīng)謹(jǐn)慎，當(dāng)注射大劑量藥物時(shí)，如高濃度快速注入.在血液中可能與鈣螯合形成復(fù)合物，導(dǎo)致腎衰竭。若緩慢注射2～4 小,時(shí)，則可有效地避免上述反應(yīng)出現(xiàn)。
(3)雙膦酸鹽對(duì)高鈣血癥者禁用;對(duì)心血管疾病者慎用;對(duì)兒童、駕駛員慎用;對(duì)妊娠及哺乳期婦女慎用;對(duì)雙膦酸鹽類藥過(guò)敏者禁用。
(4)多價(jià)陽(yáng)離子可使雙膦酸鹽的吸收下降，使用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿鈣、磷等電解質(zhì)水平和血小板計(jì)數(shù)。
(5)由于腎臟功能衰竭可導(dǎo)致雙膦酸鹽的排泄延遲，因此，對(duì)嚴(yán)重腎功能不全者禁用。
(6)靜注大劑量的雙膦酸鹽，有時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)低熱，這是一種急性反應(yīng)，并伴隨血清淋巴細(xì)胞和其他血象的改變，出現(xiàn)短時(shí)間的不適，在應(yīng)用中應(yīng)注意觀察。
(7)雙膦酸鹽不宜與非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥和氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。與抗酸藥、鐵劑或含2價(jià)金屬離子的藥物合用，會(huì)降低本品的生物利用度。
(8)用于治療高鈣血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意補(bǔ)充液體，使一日尿量達(dá)2000ml以上。
5.甲狀旁腺激素應(yīng)用注意事項(xiàng) 目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)重組人甲狀旁腺激素用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，一日注射1次能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，其促成骨作用超過(guò)促破骨作用，使骨量增加，骨骼的力學(xué)強(qiáng)度增加。一日20μg，一日 1次，皮下注射，但對(duì)已患骨腫瘤或可疑骨腫瘤者禁用，高鈣血癥者慎用。
6.氟化物應(yīng)用注意事項(xiàng) 氟化物為骨形成刺激劑，作用強(qiáng)大，氟離子可取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結(jié)晶性，降低骨鹽溶解度。氟化物可直接作用于成骨細(xì)胞，，使松質(zhì)骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對(duì)皮質(zhì)骨無(wú)影響。因此，氟化物對(duì)不同部位的骨折也有不同的影響。此外，氟化物對(duì)骨的作用與劑量有關(guān)：小劑量對(duì)骨量有益，降低骨折的發(fā)生率;大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質(zhì)骨骨折。氟化物代表藥有氟化鈉、一氟磷酸二鈉、一氟磷酸谷氨基酰胺等。主要不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、下肢疼痛綜合征，后者常累及跟骨、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等。
7.鈣制劑應(yīng)用注意事項(xiàng)
鈣制劑對(duì)維持受老齡化影響的皮質(zhì)骨骨量，使其丟失相對(duì)減少有一定作用，作用不及雙膦酸鹽、雌激素，但優(yōu)于不補(bǔ)充鈣制劑者。
(1)補(bǔ)鈣的同時(shí)宜補(bǔ)充維生素D，維生素D是有效吸收鈣所必需的。
(2)補(bǔ)鈣應(yīng)選用含鈣量高、生物利用度好、制劑溶出度高的藥。
(3)鈣在體內(nèi)吸收隨著鈣的攝人量增加而增加，但達(dá)到某一閾值后，攝人量增加，鈣的吸收并不同步增加，人體對(duì)鈣的需要量因年齡、性別、種族的不同而有差異。另在計(jì)算給藥劑量時(shí)應(yīng)考慮到食物中鈣的攝入。
(4)鈣制劑與腎上腺皮質(zhì)激素、異煙肼、四環(huán)素或含鋁抗酸藥合用，會(huì)減少鈣的吸收，同時(shí)也影響異煙肼、四環(huán)素的吸收，不宜同服;與鐵合用時(shí)，可使鐵劑的吸收減少。
(5)食物中尤其是蔬菜和水果含有較多的草酸和磷酸鹽，可與鈣形成不溶性的鈣鹽，使鈣的吸收減少;另食物中的脂肪(脂肪酸)可與鈣形成二價(jià)的鈣皂，也會(huì)影響鈣的吸收，故應(yīng)注意與進(jìn)食錯(cuò)開(kāi)時(shí)間。
(6)補(bǔ)充鈣制劑以清晨和睡前各服用一次為佳，如采取一日3次的用法，是于餐后1小時(shí)服用.以減少食物對(duì)鈣吸收的影響;若選用含鈣量高的制劑如鈣爾奇D，則宜睡前服用。
(7)補(bǔ)鈣要多吃含鈣的食品。
(8)陽(yáng)光可參與制造維生素D，運(yùn)動(dòng)有助于保持骨骼強(qiáng)壯，也利于鈣和維生素D的吸收，因此，每日應(yīng)進(jìn)行有規(guī)律的和適宜的運(yùn)動(dòng)。
8.維生素D及其衍生物應(yīng)用注意事項(xiàng)
(1)嚴(yán)格控制維生素D的劑量，維生素D的治療量與中毒量之間的安全域較窄，若大量連續(xù)應(yīng)用可發(fā)生中毒。
(2)注意與鈣制劑的協(xié)調(diào)。
(3)注意鈣制劑與其他藥物的配伍禁忌。
(4)維生素D對(duì)高鈣血癥、高磷血癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化和心功能不全者慎用;對(duì)高磷血癥伴腎性佝僂疾病者禁用;妊娠期婦女使用過(guò)量可導(dǎo)致胎兒瓣膜上主動(dòng)脈狹窄、脈管受損，甲狀腺功能抑制而使新生兒長(zhǎng)期低血鈣抽搐，應(yīng)慎用。
(5)對(duì)腎功能下降者，采用骨化三醇最為適宜，因?yàn)槠渌幬镒饔玫陌l(fā)揮，并不需要經(jīng)過(guò)腎臟的羥化作用。
(6)大量鈣制劑或利尿藥與常用量維生素D并用，有發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)?？紒?lái)烯胺、考來(lái)替泊、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對(duì)維生素D的吸收。對(duì)心功能不全者特別提示的是，洋地黃與維生素D同用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榫S生素D可引起高鈣血癥，易誘發(fā)心律不齊。
9.對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療重在預(yù)防 因?yàn)楣琴|(zhì)疏松后一旦發(fā)生骨小梁斷裂，任何治療均無(wú)法使其恢復(fù)，因此，采取預(yù)防措施，阻止骨吸收加速，防止骨組織的穿孔性變化，比發(fā)生后再進(jìn)行治療的意義更大，節(jié)約治療費(fèi)用。
(1)提倡聯(lián)合用藥，但不宜足量聯(lián)合使用兩種骨吸收抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用兩種骨吸收抑制劑，可能出現(xiàn)大量得不到修補(bǔ)的微骨折積累，增加骨脆性和骨折危險(xiǎn)性。
(2)HRT應(yīng)用可增加乳腺癌、冠心病心梗、腦中風(fēng)、子宮內(nèi)膜病變、靜脈血栓的危險(xiǎn)性，目前爭(zhēng)論較大。
(3)影響骨代謝的營(yíng)養(yǎng)素除鈣制劑和維生素D外，尚有其他微量元素(磷、鎂、銅、鐵、 鋅、錳)、維生素(A、C、K)、蛋白質(zhì)、脂肪、糖，宜注意綜合平衡。