心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。發(fā)作時(shí)胸骨后部及心前區(qū)出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛或悶痛，并可放射至左上肢，疼痛是由缺血、缺氧的代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸或類似激肽的多肽類物質(zhì)等所引起。
參照世界衛(wèi)生組織有關(guān)意見，將心絞痛分型如下：
1.穩(wěn)定型心絞痛最常見，多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)病。
2.不穩(wěn)定型心絞痛 包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，有可能發(fā)展為心肌梗塞或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。
3.變異型心絞痛 為冠狀動(dòng)脈痙攣所誘發(fā)。屬于自發(fā)性心絞痛，休息時(shí)也可發(fā)病。
心肌暫時(shí)性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致。現(xiàn)已明確心肌對(duì)氧的需求增加和冠狀動(dòng)脈痙攣二方面是心絞痛發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。
心肌的氧供應(yīng)決定于動(dòng)、靜脈的氧張力差及冠狀動(dòng)脈的血流量。正常情況下心肌細(xì)胞攝取血液氧含量65%～75%，已接近于量，如再需增加氧的供應(yīng)，已難以從血中更多地?cái)z取氧，只能通過增加冠狀動(dòng)脈血流量來提供，而后者又取決于冠狀動(dòng)脈阻力、灌流壓、側(cè)枝循環(huán)及舒張時(shí)間等因素。正常情況下冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的小動(dòng)脈阻力對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起著重要作用，出現(xiàn)粥樣硬化后，狹窄區(qū)以下的小動(dòng)脈因缺氧而舒張，此時(shí)較大的心外膜血管則對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起主要作用。
心肌對(duì)氧的需求約為8～10ml/100g心肌/分，決定氧耗的主要因素是心肌的基本代謝，心室壁肌張力，分鐘射血時(shí)間，心率和收縮性。其中，基本代謝的氧耗用于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及合成蛋白質(zhì)，它較為穩(wěn)定，少受藥物影響；室壁肌張力則影響較大，它與心室容積和心室腔內(nèi)壓力成正比，張力愈高耗氧愈多；分鐘射血時(shí)間是每搏射血時(shí)間與心率的乘積，射血時(shí)室壁肌張力，所以，射血時(shí)間愈久，耗氧愈多；收縮性的強(qiáng)弱也明顯影響氧耗，強(qiáng)時(shí)耗氧多，反之耗量少。由于測(cè)定心肌實(shí)際耗氧量較為困難，臨床上將影響耗氧量的主要因素簡化為“三項(xiàng)乘積”（收縮壓×心率×左心室射血時(shí)間）或“二項(xiàng)乘積”（收縮壓×心率）作為粗略估計(jì)心肌耗氧量的指標(biāo)。
由上可見，藥物可通過舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血。藥物也可通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷；舒張外周小動(dòng)脈、降低血壓，減輕后負(fù)荷；降低室壁肌張力；減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對(duì)氧的需求。實(shí)際上，常用的抗心絞痛藥正是通過對(duì)這兩方面的影響，恢復(fù)氧的供需平衡而發(fā)揮治療作用的。
一、硝酸酯類及亞硝酸酯類
硝酸酯類藥物有：硝酸甘油，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯及吸入用的亞硝酸異戊酯已少用。
可見，所有硝酸酯類化合物均為硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，具有高脂溶性，它們結(jié)構(gòu)中的O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。
硝酸甘油
「藥理作用」硝酸甘油（nitroglycerin）的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用最為明顯，現(xiàn)分述如下：
1.對(duì)血管的作用 能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，但舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管）遠(yuǎn)較舒張小動(dòng)脈的作用為強(qiáng)。對(duì)較大的冠狀動(dòng)脈也有明顯舒張作用，對(duì)毛細(xì)血管括約肌則作用較弱。對(duì)血管作用的總結(jié)果是：血液貯積于靜脈及下肢血管，使靜脈回心血量減少，降低前負(fù)荷、心室充盈度與室壁肌張力。治療量的硝酸甘油使動(dòng)脈收縮壓約降1.3～2.0kPa（10～15mmHg），舒張壓不變，后負(fù)荷略降。它也能舒張頭、面、頸、皮膚血管及肺血管。
2.對(duì)心臟的作用 硝酸甘油對(duì)心臟無明顯作用。對(duì)正常人及無心功能衰竭的冠心病患者，卻使每搏及分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而反射性加快心率。心絞痛患者舌下含用硝酸甘油數(shù)分鐘后，心臟負(fù)荷迅速減輕，表現(xiàn)為心室舒張末壓下降，心室內(nèi)徑減少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明顯減少。
「抗心絞痛作用的機(jī)制」硝酸甘油治療心絞痛已有100多年歷史，對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)曾有反復(fù)，現(xiàn)看法如下：
1.硝酸甘油使容量血管擴(kuò)張而降低前負(fù)荷，心室舒張末壓力及容量也降低。在較大劑量時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低室壁肌張力及氧耗。
2.硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯。它對(duì)阻力血管的舒張作用微弱。當(dāng)冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時(shí)，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧而處于舒張狀態(tài)。這樣，非缺血區(qū)阻力就比缺血區(qū)為大，用藥后將迫使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)，而改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。
3.硝酸甘油能使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。已知心內(nèi)膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌延伸而來的，因此內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響，張力與壓力增高時(shí)，內(nèi)膜層血流量就減少。在心絞痛急性發(fā)作時(shí)，左心室舒張末壓力增高，所以心內(nèi)膜下區(qū)域缺血最為嚴(yán)重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下缺血區(qū)流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液灌流量。用微型氧電極也測(cè)得給硝酸甘油后，心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值上升。
「舒張血管的作用機(jī)制」最近研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放擴(kuò)血管物質(zhì)EDRF（endothelium-derived relaxing factor血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮NO），它是由內(nèi)皮細(xì)胞中的L-精氨酸-NO合成途徑產(chǎn)生的，并從內(nèi)皮細(xì)胞彌散到血管平滑肌細(xì)胞，在其中它激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基擴(kuò)管藥能在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生NO而舒張血管。硝酸酯類在平滑肌細(xì)胞能與硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO（亞硝巰基）。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。
「體內(nèi)過程」硝酸甘油舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2～5分鐘出現(xiàn)作用，3～10分鐘作用達(dá)峰值，維持20～30分鐘，血漿t1/2約為3分鐘，舌下含化的生物利用度為80%，也可經(jīng)皮膚吸收而達(dá)到治療效果。分布容積為0.35L/kg，在肝經(jīng)有機(jī)硝酸酯還原酶脫硝酸而形成二硝酸或單硝酸鹽而失效，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。
「臨床應(yīng)用」對(duì)各型心絞痛均有效，用藥后能中止發(fā)作，也可預(yù)防發(fā)作。對(duì)急性心肌梗塞不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗塞面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過度降壓。
「不良反應(yīng)及耐受性」多數(shù)不良反應(yīng)是其血管舒張作用所繼發(fā)。如短時(shí)的面頰部皮膚發(fā)紅；而搏動(dòng)性頭痛則是腦膜血管舒張所引起；有進(jìn)出現(xiàn)體位性低血壓及暈厥；眼內(nèi)血管擴(kuò)張則可升高眼內(nèi)壓。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動(dòng)脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經(jīng)、增加心率、加強(qiáng)心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。
連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1～2周后，耐受性可消失。耐受性的發(fā)生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)。為克服耐受可采用下列措施：調(diào)整給藥次數(shù)和劑量，不宜頻繁給藥；采用最小劑量；采用間歇給藥法，無論采用何種給藥途徑，如口服、舌下、靜注或經(jīng)皮膚，每天不用藥的間歇期必須在8小時(shí)以上；補(bǔ)充含巰基的藥物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。
硝酸異山梨酯
硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）的作用及作用機(jī)制與硝酸甘油相似而作用較弱，與硝酸甘油相比作用出現(xiàn)較慢、維持時(shí)間較久，經(jīng)肝代謝后可得二個(gè)活性代謝產(chǎn)物，仍具有擴(kuò)管及抗心絞痛作用。但劑量范圍個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)較多。見表24-1.
表24-1 硝酸酯類藥物的比較
藥物 給藥方法 一次用量（mg） 起效（min） 持效（h） t1/2（min） 給藥次數(shù)（次/日）
硝酸
甘油 舌下
口服 0.3～0.6 2.5 1～2 30 20～40分 10 4.4 - 2
硝酸異山梨酯 舌下 口服 5～10 10 15～30 15～30 2～4 2～4 45 3 3
5-單硝酸異山梨酯（isosorbide-5-mononitrate）國內(nèi)也開始生產(chǎn)。此外，尚有硝酸甘油貼劑（含5～10mg），用時(shí)貼在胸前或上臂皮膚緩慢吸收，宜夜間貼，貼皮膚的時(shí)間不超過8小時(shí)。
二、腎上腺素β受體阻斷藥
β受體阻斷藥如普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾及選擇性β1受體阻斷藥如阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾等均可用于心絞痛，能使多數(shù)患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，硝酸甘油用量減少，并增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血性心電圖的變化。茲以普萘洛爾為例介紹如下：
「藥理作用」心絞痛時(shí)，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，心肌局部和血中兒茶酚胺含量增高，更大程度地激動(dòng)β受體，使心肌收縮性加強(qiáng)，心率加快，心肌耗氧量明顯增加，因而加重了心肌缺血缺氧。普萘洛爾等β受體阻斷藥則能明顯降低心肌耗氧量，也降低后負(fù)荷而緩解心絞痛。臨床觀察表明，用普萘洛爾后，對(duì)心率減慢和收縮性減弱較明顯的患者，所獲療效。
普萘洛爾還能改善缺血區(qū)的供血，因用藥后心肌耗氧量減少，非缺血區(qū)的血管阻力增高。促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的供血。其次，β受體阻斷藥能減慢心率，使舒張期延長，從而冠脈的灌流時(shí)間延長，這有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。普萘洛爾還能促進(jìn)氧自血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧。
普萘洛爾抑制心肌收縮性而增大心室容積（增加前負(fù)荷），延長射血時(shí)間，而相對(duì)增加心肌耗氧量、部分抵消其降低氧耗量的有利作用，但多數(shù)患者用藥后心肌總耗氧量的降低的，見表24-2及圖24-2.
「臨床應(yīng)用」治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對(duì)兼患高血壓或心律失常者更為適用。對(duì)心肌梗塞也有效，能縮小梗塞范圍。普萘洛爾不宜用于與冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)的變異型心絞痛，因冠脈上的β受體被阻斷后，α受體占優(yōu)勢(shì)，易致冠狀動(dòng)脈收縮。
普萘洛爾有效劑量的個(gè)體差異較大，一般宜從小量開始，以后每隔數(shù)日增加10～20mg，多數(shù)患者用量可達(dá)80～240mg/日。久用停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減量，否則會(huì)加劇心絞痛的發(fā)作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是長期用藥后β受體數(shù)量增加（向上調(diào)節(jié)），而突然停藥時(shí)對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺的反應(yīng)有所增強(qiáng)所致。長期應(yīng)用后對(duì)血脂也有影響，本類藥物禁用于血脂異常的患者。合用普萘洛爾和硝酸甘油可相互取長補(bǔ)短，如普萘洛爾可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快；硝酸甘油卻可縮小普萘洛爾所擴(kuò)大的心室容積，而兩藥對(duì)耗氧量的降低卻有協(xié)同作用，還可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。見表24-2.
表24－2 硝酸酯類、β受體阻斷藥及鈣拮抗劑對(duì)心臟
氧供及氧需諸因素的影響
決定因素 硝酸酯類 β受體阻斷藥 鈣拮抗藥
室壁張力 ↓ ± ↓
心室容量 ↓ ↑ ±
心室壓力 ↓ ↓ ↓
心臟體積 ↓ ↑ ±
心 率 ↑ ↓ ±
收縮性 ↑ ↓ ±
心內(nèi)膜/心外膜血流比率 ↑ ↑ ↑
側(cè)枝血流 ↑ → ↑
三、鈣拮抗藥
抗心絞痛常用的鈣拮抗藥有硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，哌克昔林及普尼拉明（詳見第二十一章）。
「抗心絞痛作用及臨床應(yīng)用」
鈣拮抗藥通過阻斷血管平滑肌電壓依賴性鈣通道，降低Ca2+內(nèi)流而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈，并能使心肌收縮性下降、心率減慢，減輕心臟負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量。它們也因舒張冠狀血管，增加冠狀動(dòng)脈流量而改善缺血區(qū)的供血供氧等。上述作用使它們具有“節(jié)能”效，且有保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血的傷害。
鈣拮抗藥對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣及變異型心絞痛是為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，但硝苯地平對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療有一定的局限性，因其有能引起心率加快而增加心肌缺血的危險(xiǎn)。但維拉帕米和地爾硫則不同，可直接作用于心臟，引起心率輕度減慢。鈣拮抗藥對(duì)急性心肌梗塞能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積。
β受體阻滯藥與硝苯地平合用較為理想，與維拉帕米合用時(shí)應(yīng)注意對(duì)心臟的抑制和致血壓下降的作用。
四、其他抗心絞痛藥
嗎多明（molsidomine）的作用與硝酸甘油相似，主要能降低心臟前、后負(fù)荷，低心室壁肌張力，因而降低心肌耗氧量，也能舒張冠狀動(dòng)脈，改善心內(nèi)膜下心肌的供血。臨床用于各型心絞痛，作用時(shí)間較硝酸甘油為久，一次口服或舌下含化2mg，可維持療效6～8小時(shí)，且不易產(chǎn)生耐受性，與硝酸甘油交替應(yīng)用可克服耐受性的產(chǎn)生。
制劑及用法
硝酸甘油（nitroglycerin）0.3～0.6mg/次，舌下含化。
硝酸甘油貼劑（Transderm-Nitro 5 及10，在24h內(nèi)分別可吸收5及10mg硝酸甘油）1次/日，貼皮膚時(shí)間不超過8h.
硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛）5～10mg/次，舌下含化。
5單硝酸異山梨酯（isosorbide-5-mononitrate ）20mg/次，2～3次/日，口服。
鹽酸普萘洛爾（propranolol hydrochloride）抗心絞痛：10mg/次，3次/日，可根據(jù)病情增減劑量。
硝苯地平（nifedipine，心痛定）10～20mg/次，3次/日，口服。
硝苯地平緩釋片（nifedipine retard）20mg/次，1～2次/日。
參照世界衛(wèi)生組織有關(guān)意見，將心絞痛分型如下：
1.穩(wěn)定型心絞痛最常見，多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)病。
2.不穩(wěn)定型心絞痛 包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，有可能發(fā)展為心肌梗塞或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。
3.變異型心絞痛 為冠狀動(dòng)脈痙攣所誘發(fā)。屬于自發(fā)性心絞痛，休息時(shí)也可發(fā)病。
心肌暫時(shí)性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致。現(xiàn)已明確心肌對(duì)氧的需求增加和冠狀動(dòng)脈痙攣二方面是心絞痛發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。
心肌的氧供應(yīng)決定于動(dòng)、靜脈的氧張力差及冠狀動(dòng)脈的血流量。正常情況下心肌細(xì)胞攝取血液氧含量65%～75%，已接近于量，如再需增加氧的供應(yīng)，已難以從血中更多地?cái)z取氧，只能通過增加冠狀動(dòng)脈血流量來提供，而后者又取決于冠狀動(dòng)脈阻力、灌流壓、側(cè)枝循環(huán)及舒張時(shí)間等因素。正常情況下冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的小動(dòng)脈阻力對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起著重要作用，出現(xiàn)粥樣硬化后，狹窄區(qū)以下的小動(dòng)脈因缺氧而舒張，此時(shí)較大的心外膜血管則對(duì)冠狀動(dòng)脈流量起主要作用。
心肌對(duì)氧的需求約為8～10ml/100g心肌/分，決定氧耗的主要因素是心肌的基本代謝，心室壁肌張力，分鐘射血時(shí)間，心率和收縮性。其中，基本代謝的氧耗用于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及合成蛋白質(zhì)，它較為穩(wěn)定，少受藥物影響；室壁肌張力則影響較大，它與心室容積和心室腔內(nèi)壓力成正比，張力愈高耗氧愈多；分鐘射血時(shí)間是每搏射血時(shí)間與心率的乘積，射血時(shí)室壁肌張力，所以，射血時(shí)間愈久，耗氧愈多；收縮性的強(qiáng)弱也明顯影響氧耗，強(qiáng)時(shí)耗氧多，反之耗量少。由于測(cè)定心肌實(shí)際耗氧量較為困難，臨床上將影響耗氧量的主要因素簡化為“三項(xiàng)乘積”（收縮壓×心率×左心室射血時(shí)間）或“二項(xiàng)乘積”（收縮壓×心率）作為粗略估計(jì)心肌耗氧量的指標(biāo)。
由上可見，藥物可通過舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血。藥物也可通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷；舒張外周小動(dòng)脈、降低血壓，減輕后負(fù)荷；降低室壁肌張力；減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對(duì)氧的需求。實(shí)際上，常用的抗心絞痛藥正是通過對(duì)這兩方面的影響，恢復(fù)氧的供需平衡而發(fā)揮治療作用的。
一、硝酸酯類及亞硝酸酯類
硝酸酯類藥物有：硝酸甘油，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯及吸入用的亞硝酸異戊酯已少用。
可見，所有硝酸酯類化合物均為硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，具有高脂溶性，它們結(jié)構(gòu)中的O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。
硝酸甘油
「藥理作用」硝酸甘油（nitroglycerin）的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用最為明顯，現(xiàn)分述如下：
1.對(duì)血管的作用 能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，但舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管）遠(yuǎn)較舒張小動(dòng)脈的作用為強(qiáng)。對(duì)較大的冠狀動(dòng)脈也有明顯舒張作用，對(duì)毛細(xì)血管括約肌則作用較弱。對(duì)血管作用的總結(jié)果是：血液貯積于靜脈及下肢血管，使靜脈回心血量減少，降低前負(fù)荷、心室充盈度與室壁肌張力。治療量的硝酸甘油使動(dòng)脈收縮壓約降1.3～2.0kPa（10～15mmHg），舒張壓不變，后負(fù)荷略降。它也能舒張頭、面、頸、皮膚血管及肺血管。
2.對(duì)心臟的作用 硝酸甘油對(duì)心臟無明顯作用。對(duì)正常人及無心功能衰竭的冠心病患者，卻使每搏及分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而反射性加快心率。心絞痛患者舌下含用硝酸甘油數(shù)分鐘后，心臟負(fù)荷迅速減輕，表現(xiàn)為心室舒張末壓下降，心室內(nèi)徑減少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明顯減少。
「抗心絞痛作用的機(jī)制」硝酸甘油治療心絞痛已有100多年歷史，對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)曾有反復(fù)，現(xiàn)看法如下：
1.硝酸甘油使容量血管擴(kuò)張而降低前負(fù)荷，心室舒張末壓力及容量也降低。在較大劑量時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低室壁肌張力及氧耗。
2.硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯。它對(duì)阻力血管的舒張作用微弱。當(dāng)冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時(shí)，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧而處于舒張狀態(tài)。這樣，非缺血區(qū)阻力就比缺血區(qū)為大，用藥后將迫使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)，而改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。
3.硝酸甘油能使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。已知心內(nèi)膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌延伸而來的，因此內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響，張力與壓力增高時(shí)，內(nèi)膜層血流量就減少。在心絞痛急性發(fā)作時(shí)，左心室舒張末壓力增高，所以心內(nèi)膜下區(qū)域缺血最為嚴(yán)重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下缺血區(qū)流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液灌流量。用微型氧電極也測(cè)得給硝酸甘油后，心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值上升。
「舒張血管的作用機(jī)制」最近研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放擴(kuò)血管物質(zhì)EDRF（endothelium-derived relaxing factor血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮NO），它是由內(nèi)皮細(xì)胞中的L-精氨酸-NO合成途徑產(chǎn)生的，并從內(nèi)皮細(xì)胞彌散到血管平滑肌細(xì)胞，在其中它激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基擴(kuò)管藥能在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生NO而舒張血管。硝酸酯類在平滑肌細(xì)胞能與硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO（亞硝巰基）。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。
「體內(nèi)過程」硝酸甘油舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2～5分鐘出現(xiàn)作用，3～10分鐘作用達(dá)峰值，維持20～30分鐘，血漿t1/2約為3分鐘，舌下含化的生物利用度為80%，也可經(jīng)皮膚吸收而達(dá)到治療效果。分布容積為0.35L/kg，在肝經(jīng)有機(jī)硝酸酯還原酶脫硝酸而形成二硝酸或單硝酸鹽而失效，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。
「臨床應(yīng)用」對(duì)各型心絞痛均有效，用藥后能中止發(fā)作，也可預(yù)防發(fā)作。對(duì)急性心肌梗塞不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗塞面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過度降壓。
「不良反應(yīng)及耐受性」多數(shù)不良反應(yīng)是其血管舒張作用所繼發(fā)。如短時(shí)的面頰部皮膚發(fā)紅；而搏動(dòng)性頭痛則是腦膜血管舒張所引起；有進(jìn)出現(xiàn)體位性低血壓及暈厥；眼內(nèi)血管擴(kuò)張則可升高眼內(nèi)壓。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動(dòng)脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經(jīng)、增加心率、加強(qiáng)心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。
連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1～2周后，耐受性可消失。耐受性的發(fā)生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)。為克服耐受可采用下列措施：調(diào)整給藥次數(shù)和劑量，不宜頻繁給藥；采用最小劑量；采用間歇給藥法，無論采用何種給藥途徑，如口服、舌下、靜注或經(jīng)皮膚，每天不用藥的間歇期必須在8小時(shí)以上；補(bǔ)充含巰基的藥物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。
硝酸異山梨酯
硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）的作用及作用機(jī)制與硝酸甘油相似而作用較弱，與硝酸甘油相比作用出現(xiàn)較慢、維持時(shí)間較久，經(jīng)肝代謝后可得二個(gè)活性代謝產(chǎn)物，仍具有擴(kuò)管及抗心絞痛作用。但劑量范圍個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)較多。見表24-1.
表24-1 硝酸酯類藥物的比較
藥物 給藥方法 一次用量（mg） 起效（min） 持效（h） t1/2（min） 給藥次數(shù)（次/日）
硝酸
甘油 舌下
口服 0.3～0.6 2.5 1～2 30 20～40分 10 4.4 - 2
硝酸異山梨酯 舌下 口服 5～10 10 15～30 15～30 2～4 2～4 45 3 3
5-單硝酸異山梨酯（isosorbide-5-mononitrate）國內(nèi)也開始生產(chǎn)。此外，尚有硝酸甘油貼劑（含5～10mg），用時(shí)貼在胸前或上臂皮膚緩慢吸收，宜夜間貼，貼皮膚的時(shí)間不超過8小時(shí)。
二、腎上腺素β受體阻斷藥
β受體阻斷藥如普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾及選擇性β1受體阻斷藥如阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾等均可用于心絞痛，能使多數(shù)患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，硝酸甘油用量減少，并增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血性心電圖的變化。茲以普萘洛爾為例介紹如下：
「藥理作用」心絞痛時(shí)，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，心肌局部和血中兒茶酚胺含量增高，更大程度地激動(dòng)β受體，使心肌收縮性加強(qiáng)，心率加快，心肌耗氧量明顯增加，因而加重了心肌缺血缺氧。普萘洛爾等β受體阻斷藥則能明顯降低心肌耗氧量，也降低后負(fù)荷而緩解心絞痛。臨床觀察表明，用普萘洛爾后，對(duì)心率減慢和收縮性減弱較明顯的患者，所獲療效。
普萘洛爾還能改善缺血區(qū)的供血，因用藥后心肌耗氧量減少，非缺血區(qū)的血管阻力增高。促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的供血。其次，β受體阻斷藥能減慢心率，使舒張期延長，從而冠脈的灌流時(shí)間延長，這有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。普萘洛爾還能促進(jìn)氧自血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧。
普萘洛爾抑制心肌收縮性而增大心室容積（增加前負(fù)荷），延長射血時(shí)間，而相對(duì)增加心肌耗氧量、部分抵消其降低氧耗量的有利作用，但多數(shù)患者用藥后心肌總耗氧量的降低的，見表24-2及圖24-2.
「臨床應(yīng)用」治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對(duì)兼患高血壓或心律失常者更為適用。對(duì)心肌梗塞也有效，能縮小梗塞范圍。普萘洛爾不宜用于與冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)的變異型心絞痛，因冠脈上的β受體被阻斷后，α受體占優(yōu)勢(shì)，易致冠狀動(dòng)脈收縮。
普萘洛爾有效劑量的個(gè)體差異較大，一般宜從小量開始，以后每隔數(shù)日增加10～20mg，多數(shù)患者用量可達(dá)80～240mg/日。久用停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減量，否則會(huì)加劇心絞痛的發(fā)作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是長期用藥后β受體數(shù)量增加（向上調(diào)節(jié)），而突然停藥時(shí)對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺的反應(yīng)有所增強(qiáng)所致。長期應(yīng)用后對(duì)血脂也有影響，本類藥物禁用于血脂異常的患者。合用普萘洛爾和硝酸甘油可相互取長補(bǔ)短，如普萘洛爾可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快；硝酸甘油卻可縮小普萘洛爾所擴(kuò)大的心室容積，而兩藥對(duì)耗氧量的降低卻有協(xié)同作用，還可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。見表24-2.
表24－2 硝酸酯類、β受體阻斷藥及鈣拮抗劑對(duì)心臟
氧供及氧需諸因素的影響
決定因素 硝酸酯類 β受體阻斷藥 鈣拮抗藥
室壁張力 ↓ ± ↓
心室容量 ↓ ↑ ±
心室壓力 ↓ ↓ ↓
心臟體積 ↓ ↑ ±
心 率 ↑ ↓ ±
收縮性 ↑ ↓ ±
心內(nèi)膜/心外膜血流比率 ↑ ↑ ↑
側(cè)枝血流 ↑ → ↑
三、鈣拮抗藥
抗心絞痛常用的鈣拮抗藥有硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，哌克昔林及普尼拉明（詳見第二十一章）。
「抗心絞痛作用及臨床應(yīng)用」
鈣拮抗藥通過阻斷血管平滑肌電壓依賴性鈣通道，降低Ca2+內(nèi)流而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈，并能使心肌收縮性下降、心率減慢，減輕心臟負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量。它們也因舒張冠狀血管，增加冠狀動(dòng)脈流量而改善缺血區(qū)的供血供氧等。上述作用使它們具有“節(jié)能”效，且有保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血的傷害。
鈣拮抗藥對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣及變異型心絞痛是為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，但硝苯地平對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療有一定的局限性，因其有能引起心率加快而增加心肌缺血的危險(xiǎn)。但維拉帕米和地爾硫則不同，可直接作用于心臟，引起心率輕度減慢。鈣拮抗藥對(duì)急性心肌梗塞能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積。
β受體阻滯藥與硝苯地平合用較為理想，與維拉帕米合用時(shí)應(yīng)注意對(duì)心臟的抑制和致血壓下降的作用。
四、其他抗心絞痛藥
嗎多明（molsidomine）的作用與硝酸甘油相似，主要能降低心臟前、后負(fù)荷，低心室壁肌張力，因而降低心肌耗氧量，也能舒張冠狀動(dòng)脈，改善心內(nèi)膜下心肌的供血。臨床用于各型心絞痛，作用時(shí)間較硝酸甘油為久，一次口服或舌下含化2mg，可維持療效6～8小時(shí)，且不易產(chǎn)生耐受性，與硝酸甘油交替應(yīng)用可克服耐受性的產(chǎn)生。
制劑及用法
硝酸甘油（nitroglycerin）0.3～0.6mg/次，舌下含化。
硝酸甘油貼劑（Transderm-Nitro 5 及10，在24h內(nèi)分別可吸收5及10mg硝酸甘油）1次/日，貼皮膚時(shí)間不超過8h.
硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛）5～10mg/次，舌下含化。
5單硝酸異山梨酯（isosorbide-5-mononitrate ）20mg/次，2～3次/日，口服。
鹽酸普萘洛爾（propranolol hydrochloride）抗心絞痛：10mg/次，3次/日，可根據(jù)病情增減劑量。
硝苯地平（nifedipine，心痛定）10～20mg/次，3次/日，口服。
硝苯地平緩釋片（nifedipine retard）20mg/次，1～2次/日。