免疫系統(tǒng)竟是癌癥幫兇?

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免疫系統(tǒng)為人體健康保駕護(hù)航已成為一種常識(shí),然而,近年來(lái)的一系列重大發(fā)現(xiàn)卻讓所有人大跌眼鏡:參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合的免疫細(xì)胞竟然與腫瘤的惡化息息相關(guān),它們會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織。由此,切斷免疫細(xì)胞與腫瘤之間的聯(lián)系,成為抗癌戰(zhàn)役新的主旋律。
    5億多年前,為了抵抗外界侵襲,我們的祖先進(jìn)化出了一套防御武器:一些特殊的酶和蛋白質(zhì)。如果微生物和毒素突破了某種寒武紀(jì)動(dòng)物的外部防線(如外殼),這些早期的免疫系統(tǒng)成員就會(huì)相互協(xié)作,對(duì)非法入侵者展開(kāi)猛烈攻擊——破壞微生物的細(xì)胞壁、將化學(xué)毒素趕出動(dòng)物身體或者直接吞噬并消化它們。入侵者被完全消滅后,免疫系統(tǒng)開(kāi)始修復(fù)受損細(xì)胞。如果某些細(xì)胞傷勢(shì)過(guò)重,免疫系統(tǒng)就會(huì)銷毀它們。
    這種炎癥免疫反應(yīng)對(duì)動(dòng)物健康的重要性不言而喻,因此,即使經(jīng)歷了億萬(wàn)年的進(jìn)化,免疫系統(tǒng)的很多功能和特性仍被保留下來(lái)。研究發(fā)現(xiàn),就算是果蠅(fruit fly,蠅類的一種,常用的模式生物)這樣的低等生物,擁有的很多免疫基因都與人類相同,脊椎動(dòng)物與非脊椎動(dòng)物也是如此——在5億年前,人類和這些動(dòng)物的祖先是同一種生物。
    多年來(lái),先天性免疫系統(tǒng)幾乎從未引起免疫學(xué)家的重視。他們認(rèn)為,所謂的先天性免疫系統(tǒng)只是一群生物分子,它們的作用就是殲滅任何穿過(guò)動(dòng)物皮膚或外殼的外來(lái)物質(zhì)。免疫學(xué)家把精力集中在更高級(jí)的后天適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。這種系統(tǒng)可以針對(duì)某一種外來(lái)物質(zhì),召集相應(yīng)抗體和其他“武器”來(lái)識(shí)別它們,并有目的地進(jìn)行攻擊,先天性免疫系統(tǒng)則沒(méi)有這種針對(duì)性的防護(hù)舉動(dòng)。
    但在過(guò)去15年中,先天性免疫系統(tǒng)逐漸進(jìn)入免疫學(xué)家的視野。炎癥反應(yīng)是先天性免疫的標(biāo)志性特征,它幾乎與所有慢性疾病的形成有關(guān):除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病等明顯的炎癥以外,還包括了糖尿病、抑郁癥、心臟病、中風(fēng)等致命疾?。▍⒁?jiàn)第49頁(yè)側(cè)欄)。最近幾年,研究人員詳細(xì)評(píng)估了炎癥反應(yīng)與癌癥之間的相關(guān)性。美國(guó)麻省理工學(xué)院懷特黑德(Whitehead)生物醫(yī)學(xué)研究所的羅伯特·A ·魏因貝格(Robert A .Weinberg)說(shuō):“在我們的研究領(lǐng)域,炎癥反應(yīng)與癌癥之間的相關(guān)性已經(jīng)是一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題?!睂?duì)于這種研究重點(diǎn)的變化,他在自己主編的教科書(shū)《癌癥生物學(xué)(修訂版)》中作了重點(diǎn)論述。
    癌癥的爆發(fā)是一個(gè)連續(xù)過(guò)程:一系列遺傳變化引起一群細(xì)胞過(guò)度增殖,向周圍組織侵襲,形成真正的惡性腫瘤;一些腫瘤細(xì)胞“不安于現(xiàn)狀”,轉(zhuǎn)移到更遠(yuǎn)的組織,長(zhǎng)出新的腫瘤。長(zhǎng)久以來(lái),我們的了解僅限于此。研究重點(diǎn)的變化就意味著,癌癥生物學(xué)家和免疫學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,在癌癥形成過(guò)程中,免疫炎癥發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。在病變組織真正變成具有侵略性的腫瘤之前,一些具有傷口修復(fù)功能的細(xì)胞會(huì)被轉(zhuǎn)移到病變組織,在這里,它們“被迫”變成惡性細(xì)胞的幫兇,加速癌癥爆發(fā)——正如研究人員描述的那樣:遺傳損傷是“導(dǎo)火索”,炎癥反應(yīng)則是“火上澆油”。
    在《癌癥生物學(xué)(修訂版)》中,魏因貝格認(rèn)為,腫瘤并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的畸變細(xì)胞集合體,它還具有一個(gè)供養(yǎng)其生長(zhǎng)的系統(tǒng)、一個(gè)適于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境(含有各種免疫細(xì)胞和縱橫交錯(cuò)的化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)途徑)以及呈網(wǎng)狀分布的血管。在人體內(nèi),腫瘤被認(rèn)為是一個(gè)“非法組織”,既不參與血液的輸送,也不會(huì)清除體內(nèi)毒素,一心為自己“謀取私利”。
    這一全新觀點(diǎn)暗示,治療癌癥也許并不需要鏟除所有癌細(xì)胞。消炎抗癌療法可以防止有癌變趨勢(shì)的細(xì)胞發(fā)展為真正的癌細(xì)胞,或者阻止癌細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散。采用這種療法,癌癥患者的生存幾率應(yīng)該會(huì)有所提高。莉莎·M·庫(kù)森斯(Lisa M. Coussens)是美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的癌癥生物學(xué)家,她評(píng)論道:“我并不認(rèn)為非要根治癌癥不可,沒(méi)必要這樣做。如果我們能駕馭癌癥,安穩(wěn)地過(guò)完一生,就已經(jīng)是重大的勝利了。”
    免疫防御
    科學(xué)家眼中的抗癌分子,卻被證明是癌癥加速劑,甚至還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,沒(méi)有免疫細(xì)胞的幫助,腫瘤就不會(huì)惡化。
    要理解炎癥與癌癥之間的關(guān)系,首先得弄清兩個(gè)基本問(wèn)題:機(jī)體如何對(duì)入侵者作出反應(yīng);當(dāng)炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),正常的傷口愈合過(guò)程怎樣加速癌變進(jìn)程。如果你不小心踩到一顆釘子,一些細(xì)菌會(huì)乘機(jī)從腳底鉆入身體,但它們無(wú)法在人體內(nèi)興風(fēng)作浪,因?yàn)橐贿M(jìn)入人體,細(xì)菌就會(huì)受到一群免疫蛋白和細(xì)胞的猛烈攻擊。參與防御的免疫蛋白除了抗體外,還有30來(lái)種補(bǔ)體蛋白。這些蛋白是其他人體防御機(jī)制的一個(gè)補(bǔ)充,因此得名“補(bǔ)體”。它們可以導(dǎo)致病菌溶解,而病菌一旦溶解,人體內(nèi)的吞噬細(xì)胞就會(huì)出動(dòng),將病菌的殘余部分吞食掉。
    一旦遇到不速之客,巨噬細(xì)胞 (macrophage)和嗜中性粒細(xì)胞 (neutrophil)就會(huì)將它們整個(gè)吞下,消化掉。除了上述兩種細(xì)胞,吞噬細(xì)胞還包括自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell)、肥大細(xì)胞(mast cell)和嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil)。傷口的愈合除了要消滅入侵病菌,還需要血小板的參與:它們從充斥著血管的內(nèi)間質(zhì)層遷移至表皮破損處,使血液凝固。然后,在一些酶的作用下,大量蛋白質(zhì)形成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),將皮膚細(xì)胞固定下來(lái)。傷口開(kāi)始結(jié)痂,皮膚又會(huì)長(zhǎng)回原樣,炎癥戰(zhàn)場(chǎng)也逐漸沉寂下來(lái)。不過(guò),炎癥反應(yīng)有時(shí)并未真正停止。不僅是皮膚,任何組織都可能因?yàn)椴≡w、毒素或遺傳損傷的存在而長(zhǎng)期發(fā)炎,從而變成心臟病、癌癥等疾病的“溫床”。
    除了第一道防線,脊椎動(dòng)物還有其他對(duì)付病原體的“武器”:適應(yīng)性免疫應(yīng)答可以識(shí)別入侵者的分子特征,然后有針對(duì)性地進(jìn)行攻擊。這項(xiàng)任務(wù)的主要執(zhí)行者是B細(xì)胞和T細(xì)胞。B細(xì)胞制造的抗體分子既可以直接“鎮(zhèn)壓”病原體,也可以在病原體上打上印記,讓其他分子或細(xì)胞消滅病原;T細(xì)胞可以誘導(dǎo)被感染的細(xì)胞自殺,或者分泌特殊的化學(xué)物質(zhì),指導(dǎo)其他免疫分子的活動(dòng)。
    大量證據(jù)顯示,慢性炎癥與某些腫瘤的惡化有著密切的聯(lián)系。其實(shí),很早就有研究人員懷疑炎癥與癌癥存在某種關(guān)聯(lián)性。1863年,德國(guó)的病理學(xué)家魯?shù)婪颉の籂枃[(Rudolf Virchow)在惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞;1978年,意大利米蘭大學(xué)附屬仁愛(ài)臨床醫(yī)院(Humanitas Clinical Institute)的阿爾貝托·曼托瓦尼(Alberto Mantovani)在某些腫瘤附近,觀察到先天性免疫細(xì)胞有聚集的傾向;1986年,美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的癌癥生物學(xué)家哈羅德·F·德沃夏克(Harold F. Dvorak)指出,癌癥是“無(wú)法愈合的傷口”。不過(guò),仍有生物學(xué)家堅(jiān)持認(rèn)為,免疫系統(tǒng)不僅可以保護(hù)機(jī)體免受病原體的侵襲,還會(huì)剔出有癌變傾向的細(xì)胞。到底孰是孰非?仔細(xì)觀察了癌癥周圍的微環(huán)境后,科學(xué)家似乎有了答案。
    抗癌還是致癌?
    一靠近腫瘤,巨噬細(xì)胞就會(huì)受到腫瘤細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)分子的干擾,成為免疫系統(tǒng)的叛徒,為腫瘤的生長(zhǎng)提供便利。到底是什么分子擁有如此魔力?
    上世紀(jì)90年代末,英國(guó)倫敦大學(xué)瑪麗女王癌癥研究院的弗朗西絲·鮑爾克威爾(Frances Balkwill)研究了人體內(nèi)的一種蛋白分子。這種分子類似于激素,是一種免疫信號(hào)分子,在濃度較高時(shí),可以殺死癌細(xì)胞,因此科學(xué)家把它叫做腫瘤壞死因子(TNF)。但是,當(dāng)?shù)蜐舛鹊哪[瘤壞死因子長(zhǎng)期滯留于腫瘤中時(shí),卻可能起到截然相反的作用。在一次試驗(yàn)中,鮑爾克威爾敲除了小鼠身上編碼腫瘤壞死因子的基因,使它無(wú)法合成腫瘤壞死因子。試驗(yàn)結(jié)果令人驚訝:小鼠竟變成了癌癥“絕緣體”!她回憶道:“這一結(jié)果在科學(xué)界引發(fā)了一場(chǎng)‘地震’,所有把腫瘤壞死因子當(dāng)作抗癌藥物來(lái)研究的科學(xué)家都傻眼了,原本的抗癌分子一下子變成了癌癥加速劑?!?BR>    今天,基因敲除技術(shù)已經(jīng)十分成熟,選擇性地敲除小鼠的某個(gè)基因,就能驗(yàn)證該基因的具體功能。我們可以利用這種方法,研究癌癥與炎癥之間的相關(guān)性。
    1999年,庫(kù)森斯和道格拉斯·哈納汗(Douglas Hanahan)、澤納·韋布(Zena Werb)發(fā)表文章指出,轉(zhuǎn)基因小鼠的癌基因即使被激活,產(chǎn)生了癌變前組織,只要沒(méi)有肥大細(xì)胞(mast cell,一種先天性免疫細(xì)胞),仍不會(huì)形成真正的腫瘤。2001年,美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的杰弗里·W·波拉德(Jeffrey W. Pollard)和同事培育了一些易患乳癌的轉(zhuǎn)基因小鼠,雖然能在小鼠身上發(fā)現(xiàn)具有癌變傾向的組織,但只要沒(méi)有巨噬細(xì)胞的協(xié)助,這些組織就不會(huì)徹底惡化。
    新發(fā)現(xiàn)并非對(duì)傳統(tǒng)觀點(diǎn)的全盤(pán)否定。實(shí)際上,免疫系統(tǒng)是一把“雙刃劍”。這個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜程度僅次于大腦,而且存在自相矛盾之處:有時(shí)它對(duì)癌癥亮“綠燈”,但有時(shí)它又亮“紅燈”。有些先天性免疫細(xì)胞,比如自然殺傷細(xì)胞,的確可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。而其他免疫細(xì)胞,在平時(shí)都是消滅腫瘤的“正義之師”,只有當(dāng)微環(huán)境處于炎癥狀態(tài)時(shí),才有可能“助紂為虐”。而且,炎癥反應(yīng)并不是在所有器官中都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。關(guān)于炎癥與通過(guò)血液擴(kuò)散的癌癥之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步確定。