近年來，滴丸制劑技術(shù)得到深入研究，一些滴丸制劑產(chǎn)品為企業(yè)帶來了良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。在臨床上，滴丸制劑特別是中藥滴丸劑已廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、感染性疾病、耳鼻喉科疾病等，成為眾多制藥企業(yè)重點(diǎn)打造的制劑品種。如何利用新技術(shù)、新輔料進(jìn)一步提升滴丸制劑的內(nèi)在質(zhì)量，成為制藥企業(yè)關(guān)注的問題。
■基質(zhì)和冷凝劑作用關(guān)鍵
滴丸制劑是利用固體分散技術(shù)，通過熔融法或溶劑熔融法等制成的藥物呈高度分散的固體分散物。在滴丸劑制備過程中，需要將固體或液體藥物與賦形劑（基質(zhì)、載體）加熱溶化，滴入到不相溶的液體冷卻劑中，經(jīng)收縮冷凝成球形或類球形丸劑。因此，欲使滴丸成型，基質(zhì)和冷凝劑兩者所起的作用是非常關(guān)鍵的。
基質(zhì)在滴丸中不僅起到載藥和賦予滴丸形態(tài)的基本作用，還會影響滴丸的收率、硬度、溶散時(shí)限、溶出速率、速效與長效、鑒別與含量測定、“老化”與穩(wěn)定性等諸多方面。由于基質(zhì)對藥物具有濕潤、阻聚、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中可以被分散成固體溶液、微細(xì)晶粒、亞穩(wěn)定形或無定型粉末、固態(tài)凝膠、固態(tài)乳劑，從而使藥物與黏膜接觸后，表面積增大，吸收速率、血藥濃度、生物利用度提高。另外，可利用水溶性基質(zhì)增加藥物的溶解度和溶出速率的作用，制備高效、速效滴丸制劑，如以聚乙二醇（PEG）為基質(zhì)的復(fù)方丹參滴丸，起效時(shí)間為5～10分鐘；也可利用一些脂溶性基質(zhì)的阻滯作用制備緩釋、長效的滴丸制劑，如以單硬脂酸甘油酯為阻滯劑的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，其半衰期提高了一倍。
滴丸外觀的顏色和均一性直接關(guān)系到滴丸的內(nèi)在質(zhì)量。圓整度不僅影響收率，同時(shí)也影響選丸、灌裝等工序，關(guān)系到生產(chǎn)效率。導(dǎo)致滴丸外觀變化和分散不均一的原因很多，除與藥物本身的性質(zhì)有關(guān)外，基質(zhì)的選擇也尤為重要。如對于螺內(nèi)酯滴丸，如果基質(zhì)選擇和制備條件控制不當(dāng)，可能導(dǎo)致其被放置數(shù)天后顏色變紅；還有一些中藥滴丸表面出現(xiàn)一些細(xì)小的片狀物、顆粒等不均一現(xiàn)象也與基質(zhì)選擇有關(guān)。如對于清開靈滴丸，單純用PEG6000為基質(zhì)不易成型，在貯存過程中PEG6000等易析出，其圓整度和收率都較低，而用PEG6000加PEG10000等多元基質(zhì)后，上述問題可得到極大改善。
硬度是決定滴丸能否實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用的重要指標(biāo)之一，其與滴丸溶散時(shí)限、溶出速率和生物利用度直接相關(guān)。硬度過小，不僅滴丸成型受到影響,而且不利于貯存，如我國南方地區(qū)由于室溫較高，滴丸（如舒冠滴丸）常會出現(xiàn)熔融成塊的現(xiàn)象；硬度過大則會使滴丸溶散時(shí)限超過我國《藥典》規(guī)定的30分鐘上限?；|(zhì)也是硬度的主要影響因素。如單獨(dú)用PEG4000為基質(zhì)時(shí),由于其黏度較小(100℃時(shí)黏度為75~85厘泊),滴丸硬度明顯不夠，時(shí)就需要加入黏度較大的PEG6000、PEG10000或PEG20000來調(diào)節(jié)。
基質(zhì)對鑒別和含量測定也會產(chǎn)生影響。制備滴丸常用的輔料為PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40（S-40），但是PEG和S-40均為多羥基化合物，在進(jìn)行滴丸劑的薄層鑒別時(shí)，往往會對某些成分產(chǎn)生干擾。如PEG可與生物堿沉淀劑碘化鉍鉀試液形成橙紅色絡(luò)合物，從而對生物堿的鑒別產(chǎn)生干擾。分子量在2000~20000之間的PEG均有一定黏性，且易溶于數(shù)有機(jī)溶劑，制備薄層鑒別用樣品時(shí)，會使樣品溶液的黏度增加，導(dǎo)致不易點(diǎn)樣，點(diǎn)樣常有拖尾現(xiàn)象或斑點(diǎn)，色帶雜亂，且易造成薄層板板結(jié)，影響鑒別效果。采用PEG為基質(zhì)的滴丸劑，在用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行含量測定時(shí)，提取條件的選擇尤為重要。如果條件不理想，往往會導(dǎo)致色譜柱效應(yīng)下降。
另外，藥物在滴丸中通常是以無定形、部分無定形、微細(xì)晶?；蛩幬锏膩喎€(wěn)定固態(tài)溶液的形式存在。從熱力學(xué)上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，藥物分子或微晶趨向于重新聚集,從而導(dǎo)致分散程度減小、溶出度下降，甚至含量隨時(shí)間的延長而減少,使藥物的穩(wěn)定性降低，進(jìn)而影響藥物的應(yīng)用。這種現(xiàn)象被稱為滴丸的“老化”，其與基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和黏稠度密切相關(guān)。如高分子量PEG在熔融狀態(tài)下十分黏稠，隨溫度降低其黏度會顯著增加。當(dāng)高分子量PEG與藥物混合冷卻時(shí)，由于在黏稠介質(zhì)中的藥物分子移動(dòng)慢，形成晶核困難，故藥物結(jié)晶延緩。所以，選擇合適的滴丸基質(zhì)和恰當(dāng)?shù)谋壤?，是延緩“老化”、增加滴丸制劑穩(wěn)定性的手段之一。
滴丸中的冷凝劑是一類用于冷卻液滴，并使液滴冷凝成為固體藥丸的液體。冷凝劑雖然不存在于成型的制劑之中，一般也不作為處方的組成成分，但它起到使受熱溶化的基質(zhì)與藥物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝劑的效果不僅直接影響滴丸成品的外觀性狀、硬度、溶散時(shí)限、圓整度、收率，還會影響藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)、生物利用度和療效。因此，冷凝劑是滴丸劑制備工藝中不可缺少的助劑。如清開靈滴丸以4℃～15℃液體石蠟（表面張力較大，約35×10-5牛頓/平方厘米，黏度較?。┳隼淠齽r(shí)，雖然較易成型，但其圓整度、硬度、收率均較低；而換成同樣溫度的100#甲基硅油（表面張力較小、黏度較大），其圓整度、硬度、收率均大大提高。
■為滴丸劑輔料選擇支招
作為滴丸制劑中重要的輔料，基質(zhì)應(yīng)具備生理惰性，無毒，無副作用，對人體無害；不與主藥發(fā)生作用，不影響制劑穩(wěn)定性，不破壞主藥的療效；熔點(diǎn)較低或加入少量的水能溶化成液體，驟冷可凝聚成固體，在室溫下能保持固體狀態(tài)，且在加入一定量的藥物后仍能保持上述性質(zhì)。
目前，制備滴丸劑大多采用熔融法或溶劑熔融法，通過加熱使基質(zhì)溶化，使其具備一定的流動(dòng)性，所以滴丸基質(zhì)的熔點(diǎn)不宜太高，從而避免因加熱溶化而影響藥物的穩(wěn)定性和揮發(fā)性藥物的保留。為增加滴丸劑的溶出速率，促進(jìn)吸收，提高生物利用度，可選用能促進(jìn)形成無定型物、簡單低共溶物的基質(zhì)作為載體。理論上，能用于熔融法制備固體分散體的基質(zhì)很多，但實(shí)際上能作為滴丸基質(zhì)的卻很少。這與某些基質(zhì)的內(nèi)聚力太小有關(guān)。這些基質(zhì)與藥物形成的液滴不足以克服液滴與冷凝劑之間的黏附力，從而不能成型。一般應(yīng)選擇表面張力大的基質(zhì)。另外，現(xiàn)代制劑學(xué)提倡“小量、安全、有效”，特別是對中藥制劑而言，在保證成型性、穩(wěn)定性和有效性的前提下，基質(zhì)的用量越少越好。實(shí)踐表明，對于同一種藥物，大滴丸的基質(zhì)用量和比例應(yīng)少于小滴丸。
冷凝劑則不應(yīng)與主藥、基質(zhì)相混溶，也不與主藥、基質(zhì)發(fā)生作用，不影響療效；與液滴比重相近，以利于逐漸使液滴下沉或上??；有適當(dāng)?shù)酿ざ龋挂旱闻c冷凝劑間的黏附力小于液滴的內(nèi)聚力而使液滴收縮成丸。
另外，“老化”現(xiàn)象可導(dǎo)致滴丸溶散時(shí)限過長、溶出度降低、生物利用度下降。對此，需要加入一些抗氧化劑（谷胱甘肽等）、增溶劑（吐溫、司盤等）、崩解劑（淀粉、纖維素等）。對于某些易析出結(jié)晶、具有特殊氣味或含有大量易揮發(fā)性藥物的滴丸劑，也可使用包衣輔料進(jìn)行包衣。
■輔料研發(fā)應(yīng)同步發(fā)展 www.Ｅxamda.CoM
制劑的進(jìn)展離不開藥劑輔料的開發(fā)與進(jìn)步。然而，目前我國《藥典》收載的藥用輔料難以滿足滴丸制劑發(fā)展的需求。如用于制備速釋型滴丸劑的常用水溶性基質(zhì)有聚乙二醇類（PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000）、S-40、硬脂酸酯、甘油、明膠、泊洛沙姆188、EL-Banna等。其相應(yīng)的常用冷凝劑為脂溶性的液體石蠟、甲基硅油、玉米油及其混合物等。但目前我國《藥典》收載的PEG只有分子量在6000以下的。關(guān)于常用的甲基硅油，目前我國《藥典》收載的只有500#～1000#的，但滴丸所采用的甲基硅油好為50#～350#（25℃時(shí)的運(yùn)動(dòng)黏度為50～350平方毫米/秒）。這些問題在一定程度上制約了滴丸劑的快速發(fā)展，但從另一方面來看，這也為輔料研發(fā)企業(yè)帶來了新課題和商機(jī)。
■基質(zhì)和冷凝劑作用關(guān)鍵
滴丸制劑是利用固體分散技術(shù)，通過熔融法或溶劑熔融法等制成的藥物呈高度分散的固體分散物。在滴丸劑制備過程中，需要將固體或液體藥物與賦形劑（基質(zhì)、載體）加熱溶化，滴入到不相溶的液體冷卻劑中，經(jīng)收縮冷凝成球形或類球形丸劑。因此，欲使滴丸成型，基質(zhì)和冷凝劑兩者所起的作用是非常關(guān)鍵的。
基質(zhì)在滴丸中不僅起到載藥和賦予滴丸形態(tài)的基本作用，還會影響滴丸的收率、硬度、溶散時(shí)限、溶出速率、速效與長效、鑒別與含量測定、“老化”與穩(wěn)定性等諸多方面。由于基質(zhì)對藥物具有濕潤、阻聚、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中可以被分散成固體溶液、微細(xì)晶粒、亞穩(wěn)定形或無定型粉末、固態(tài)凝膠、固態(tài)乳劑，從而使藥物與黏膜接觸后，表面積增大，吸收速率、血藥濃度、生物利用度提高。另外，可利用水溶性基質(zhì)增加藥物的溶解度和溶出速率的作用，制備高效、速效滴丸制劑，如以聚乙二醇（PEG）為基質(zhì)的復(fù)方丹參滴丸，起效時(shí)間為5～10分鐘；也可利用一些脂溶性基質(zhì)的阻滯作用制備緩釋、長效的滴丸制劑，如以單硬脂酸甘油酯為阻滯劑的鹽酸曲馬多緩釋滴丸，其半衰期提高了一倍。
滴丸外觀的顏色和均一性直接關(guān)系到滴丸的內(nèi)在質(zhì)量。圓整度不僅影響收率，同時(shí)也影響選丸、灌裝等工序，關(guān)系到生產(chǎn)效率。導(dǎo)致滴丸外觀變化和分散不均一的原因很多，除與藥物本身的性質(zhì)有關(guān)外，基質(zhì)的選擇也尤為重要。如對于螺內(nèi)酯滴丸，如果基質(zhì)選擇和制備條件控制不當(dāng)，可能導(dǎo)致其被放置數(shù)天后顏色變紅；還有一些中藥滴丸表面出現(xiàn)一些細(xì)小的片狀物、顆粒等不均一現(xiàn)象也與基質(zhì)選擇有關(guān)。如對于清開靈滴丸，單純用PEG6000為基質(zhì)不易成型，在貯存過程中PEG6000等易析出，其圓整度和收率都較低，而用PEG6000加PEG10000等多元基質(zhì)后，上述問題可得到極大改善。
硬度是決定滴丸能否實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用的重要指標(biāo)之一，其與滴丸溶散時(shí)限、溶出速率和生物利用度直接相關(guān)。硬度過小，不僅滴丸成型受到影響,而且不利于貯存，如我國南方地區(qū)由于室溫較高，滴丸（如舒冠滴丸）常會出現(xiàn)熔融成塊的現(xiàn)象；硬度過大則會使滴丸溶散時(shí)限超過我國《藥典》規(guī)定的30分鐘上限?；|(zhì)也是硬度的主要影響因素。如單獨(dú)用PEG4000為基質(zhì)時(shí),由于其黏度較小(100℃時(shí)黏度為75~85厘泊),滴丸硬度明顯不夠，時(shí)就需要加入黏度較大的PEG6000、PEG10000或PEG20000來調(diào)節(jié)。
基質(zhì)對鑒別和含量測定也會產(chǎn)生影響。制備滴丸常用的輔料為PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40（S-40），但是PEG和S-40均為多羥基化合物，在進(jìn)行滴丸劑的薄層鑒別時(shí)，往往會對某些成分產(chǎn)生干擾。如PEG可與生物堿沉淀劑碘化鉍鉀試液形成橙紅色絡(luò)合物，從而對生物堿的鑒別產(chǎn)生干擾。分子量在2000~20000之間的PEG均有一定黏性，且易溶于數(shù)有機(jī)溶劑，制備薄層鑒別用樣品時(shí)，會使樣品溶液的黏度增加，導(dǎo)致不易點(diǎn)樣，點(diǎn)樣常有拖尾現(xiàn)象或斑點(diǎn)，色帶雜亂，且易造成薄層板板結(jié)，影響鑒別效果。采用PEG為基質(zhì)的滴丸劑，在用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行含量測定時(shí)，提取條件的選擇尤為重要。如果條件不理想，往往會導(dǎo)致色譜柱效應(yīng)下降。
另外，藥物在滴丸中通常是以無定形、部分無定形、微細(xì)晶?；蛩幬锏膩喎€(wěn)定固態(tài)溶液的形式存在。從熱力學(xué)上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，藥物分子或微晶趨向于重新聚集,從而導(dǎo)致分散程度減小、溶出度下降，甚至含量隨時(shí)間的延長而減少,使藥物的穩(wěn)定性降低，進(jìn)而影響藥物的應(yīng)用。這種現(xiàn)象被稱為滴丸的“老化”，其與基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和黏稠度密切相關(guān)。如高分子量PEG在熔融狀態(tài)下十分黏稠，隨溫度降低其黏度會顯著增加。當(dāng)高分子量PEG與藥物混合冷卻時(shí)，由于在黏稠介質(zhì)中的藥物分子移動(dòng)慢，形成晶核困難，故藥物結(jié)晶延緩。所以，選擇合適的滴丸基質(zhì)和恰當(dāng)?shù)谋壤?，是延緩“老化”、增加滴丸制劑穩(wěn)定性的手段之一。
滴丸中的冷凝劑是一類用于冷卻液滴，并使液滴冷凝成為固體藥丸的液體。冷凝劑雖然不存在于成型的制劑之中，一般也不作為處方的組成成分，但它起到使受熱溶化的基質(zhì)與藥物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝劑的效果不僅直接影響滴丸成品的外觀性狀、硬度、溶散時(shí)限、圓整度、收率，還會影響藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)、生物利用度和療效。因此，冷凝劑是滴丸劑制備工藝中不可缺少的助劑。如清開靈滴丸以4℃～15℃液體石蠟（表面張力較大，約35×10-5牛頓/平方厘米，黏度較?。┳隼淠齽r(shí)，雖然較易成型，但其圓整度、硬度、收率均較低；而換成同樣溫度的100#甲基硅油（表面張力較小、黏度較大），其圓整度、硬度、收率均大大提高。
■為滴丸劑輔料選擇支招
作為滴丸制劑中重要的輔料，基質(zhì)應(yīng)具備生理惰性，無毒，無副作用，對人體無害；不與主藥發(fā)生作用，不影響制劑穩(wěn)定性，不破壞主藥的療效；熔點(diǎn)較低或加入少量的水能溶化成液體，驟冷可凝聚成固體，在室溫下能保持固體狀態(tài)，且在加入一定量的藥物后仍能保持上述性質(zhì)。
目前，制備滴丸劑大多采用熔融法或溶劑熔融法，通過加熱使基質(zhì)溶化，使其具備一定的流動(dòng)性，所以滴丸基質(zhì)的熔點(diǎn)不宜太高，從而避免因加熱溶化而影響藥物的穩(wěn)定性和揮發(fā)性藥物的保留。為增加滴丸劑的溶出速率，促進(jìn)吸收，提高生物利用度，可選用能促進(jìn)形成無定型物、簡單低共溶物的基質(zhì)作為載體。理論上，能用于熔融法制備固體分散體的基質(zhì)很多，但實(shí)際上能作為滴丸基質(zhì)的卻很少。這與某些基質(zhì)的內(nèi)聚力太小有關(guān)。這些基質(zhì)與藥物形成的液滴不足以克服液滴與冷凝劑之間的黏附力，從而不能成型。一般應(yīng)選擇表面張力大的基質(zhì)。另外，現(xiàn)代制劑學(xué)提倡“小量、安全、有效”，特別是對中藥制劑而言，在保證成型性、穩(wěn)定性和有效性的前提下，基質(zhì)的用量越少越好。實(shí)踐表明，對于同一種藥物，大滴丸的基質(zhì)用量和比例應(yīng)少于小滴丸。
冷凝劑則不應(yīng)與主藥、基質(zhì)相混溶，也不與主藥、基質(zhì)發(fā)生作用，不影響療效；與液滴比重相近，以利于逐漸使液滴下沉或上??；有適當(dāng)?shù)酿ざ龋挂旱闻c冷凝劑間的黏附力小于液滴的內(nèi)聚力而使液滴收縮成丸。
另外，“老化”現(xiàn)象可導(dǎo)致滴丸溶散時(shí)限過長、溶出度降低、生物利用度下降。對此，需要加入一些抗氧化劑（谷胱甘肽等）、增溶劑（吐溫、司盤等）、崩解劑（淀粉、纖維素等）。對于某些易析出結(jié)晶、具有特殊氣味或含有大量易揮發(fā)性藥物的滴丸劑，也可使用包衣輔料進(jìn)行包衣。
■輔料研發(fā)應(yīng)同步發(fā)展 www.Ｅxamda.CoM
制劑的進(jìn)展離不開藥劑輔料的開發(fā)與進(jìn)步。然而，目前我國《藥典》收載的藥用輔料難以滿足滴丸制劑發(fā)展的需求。如用于制備速釋型滴丸劑的常用水溶性基質(zhì)有聚乙二醇類（PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000）、S-40、硬脂酸酯、甘油、明膠、泊洛沙姆188、EL-Banna等。其相應(yīng)的常用冷凝劑為脂溶性的液體石蠟、甲基硅油、玉米油及其混合物等。但目前我國《藥典》收載的PEG只有分子量在6000以下的。關(guān)于常用的甲基硅油，目前我國《藥典》收載的只有500#～1000#的，但滴丸所采用的甲基硅油好為50#～350#（25℃時(shí)的運(yùn)動(dòng)黏度為50～350平方毫米/秒）。這些問題在一定程度上制約了滴丸劑的快速發(fā)展，但從另一方面來看，這也為輔料研發(fā)企業(yè)帶來了新課題和商機(jī)。