包合物（inclusion compound）系指一種分子（客分子）被包 嵌于另一種分子（主分子）的空穴結構內形成的復合物。主分子具有較大的空穴結構，將客分子容納在內，形成分子囊（molecule capsule）。包 合物可使藥物溶解度增大，穩(wěn)定性提高；將液體藥物粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；掩蓋藥物的不良氣味或味道，降低藥物的刺激性與毒副作用；調節(jié)釋藥速率， 提高藥物的生物利用度等。
一、包合物的形成
制劑中最常見的主分子物質為環(huán)糊精（cyclodextrin，cyd）及其衍 生物。環(huán)糊精系淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產(chǎn)物，是由6～12個d-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化 合物，為水溶性白色結晶狀粉末。cyd對酸較不穩(wěn)定，但比淀粉和非環(huán)狀小分子糖類耐酸；對堿、熱和機械作用都相當穩(wěn)定。cyd與某些有機溶劑能形成復合物 而沉淀，可以利用各種cyd在溶劑中溶解度不同而進行分離環(huán)糊精衍生物。常見的環(huán)糊精是由6、7、8個葡萄糖分子、通過α-1，4苷鍵連接而成的環(huán)狀化合 物，分別稱之為α‑；cyd、β-cyd和γ-cyd.其中以β-cyd 的空洞大小為適中，因此最為常用。
cyd的立體結構是上窄下寬兩端開口環(huán)狀中空圓筒形狀，空洞外部分和入口處為椅式構象的葡萄糖分子上的伯醇羥基，具有親水性，空洞內部由碳-氫鍵和醚鍵 構成，呈疏水性，故具有某些特殊性質，能與一些小分子藥物形成包合物。藥物與cyd所形成的包合物通常都是單分子包合物，藥物在單分子空 穴內包入，而不是在材料晶格中嵌入。大多數(shù)cyd與藥物可以達到摩爾比1∶1包合。無機藥物大多不宜用cyd包合，分子量在100～400之間的有機藥物 則宜用cyd包合。包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物有機溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來，即具有競爭性?！ ?BR> β-環(huán)糊精衍生物
β-cyd在水中溶解度較低，所形成的包合物溶解度僅為1.85%，使其在藥劑中的應用受到一定的限制。如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團引入 β-cyd分子中與羥基進行烷基化反應，可改變β-cyd的理化性質。親水性β-cyd衍生物能與多種藥物起包合作用，使難溶性藥物的溶解度增加，毒性與 刺激性下降。疏水性β-環(huán)糊精衍生物主要為乙基化β-環(huán)糊精（e-β-cyd），將水溶性藥物包合后降低其溶解度，可用作水溶性藥物的緩釋載體。
二、包合物的制備
1.飽和水溶液法
飽和水溶液法亦稱為重結晶法或共沉淀法。是將cyd制成飽和水溶液，加入客分子藥物，對于那些水中不溶的藥物，可加少量適當溶劑（如丙酮等）溶解后，攪 拌混合30min以上，使客分子藥物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一種有機溶劑，使析出沉淀。將析出的固體包合物過 濾，根據(jù)客分子的性質，再用適當?shù)娜軇┫磧?、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。
例如吲哚美辛β-cyd包合物的制備：稱取吲哚美辛1.25g，加 25ml乙醇，使其溶解，滴入500ml75℃的β-cyd飽和水溶液中，攪拌30min，停止加熱再繼續(xù)攪拌5h，得白色沉淀，室溫靜置12h，濾過， 將沉淀在60℃干燥，過80目篩，經(jīng)真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整理］
由水蒸氣蒸餾法制備的揮發(fā)油，可將蒸餾液直接加入β-cyd中，制成飽和溶液，再攪拌混合制成包合物。
2.研磨法
取β-cyd加入2～5倍量的水混合，研 勻，加入藥物（難溶性藥物應先溶于有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機溶劑洗凈，再干燥即得。例如維a酸β-cyd包合物的制 備：維a酸與β-cyd按1∶5摩爾比稱量，將β-cyd與適量蒸餾水置50℃水浴上研磨成糊狀，維a酸用適量乙醚溶解加入上述糊狀物中，研磨均勻，揮去 乙醚，將其置避光干燥器中減壓干燥數(shù)日，即得包合物產(chǎn)品。維a酸易受氧化，制成的包合物可提高穩(wěn)定性。
3.冷凍干燥法
此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。如布洛芬包合物的制備，布洛芬∶β -cyd為1∶6（g/g），摩爾比為1∶1，以乙醇為溶劑，攪拌4h，置冰浴冷藏24小時后過濾，洗滌，于50℃干燥2h，即得。
4.溶液-攪拌法
在未飽和的cyd溶液中，加入客分子藥物，在攪拌過程中形成微晶，過濾、干燥即得。如氯貝丁酯用溶液－攪拌法制備包合物，藥物與β-cyd配比為5∶6（g/g）可使氯貝丁酯粉末化。
5.噴霧干燥法
此法適用于難溶性、疏水性藥物。用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高；制得的包合物易溶于水，遇熱性質較穩(wěn)定。
6.超聲波法
將cyd飽和水溶液加入客分子藥物溶解，混合后立即用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適的強度，超聲一定時間，將析出沉淀用飽和水溶液法處理得包合 物。如將苯佐卡因用95%乙醇溶解，β-cyd用水加熱溶解，兩者溶液混合，用超聲波破碎儀超聲5min，強度14.將反應液靜置沉淀、抽濾、置p2o5 真空干燥即得。
三、環(huán)糊精包合物在藥劑上的應用
1.掩蓋藥物的不良嗅味和降低刺激性。如大蒜油β‑；cyd可維持原來藥效，且使大蒜精油臭味減小。
2.增加藥物的溶解度和溶出度，有利于藥物制劑的制備，提高制劑的生物利用度，減少服藥劑量。如吲哚美辛水溶性極低，且胃腸道反應較大，采用飽和水溶液法制備吲哚美辛β-cyd包合物，包合物中吲哚美辛6min溶出達98%，而原藥僅12%.
3.提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物氧化、光解和防止藥物熱破壞。如硝基苯1-金剛烷酸鹽β-cyd包合物被氧化分解僅為原藥的1/28.［醫(yī)學教 育網(wǎng) 搜 集整理］
4.液體藥物粉末化與防揮發(fā)。中藥中含有多種揮發(fā)性成分，特別是揮發(fā)油，如薄荷油、紫蘇油、牡荊油、生姜揮發(fā)油等，揮發(fā)油的穩(wěn)定性較差，生產(chǎn)過程中極易揮發(fā)損失。
5.減慢水溶性藥物的釋放，調節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用。如異山梨醇酯與de-β-cyd形成包合物制成片劑、膠囊劑后，溶出速率減慢，體內血藥濃度平緩，峰時tmax明顯延長，峰濃度cmax降低，為普通片劑的1/8.
討論下列藥物制成β-環(huán)糊精包合物的作用
研磨法制得維a酸β-環(huán)糊精包合物、萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物、硝酸異山梨醇酯與二甲基β-環(huán)糊精包合物。
一、包合物的形成
制劑中最常見的主分子物質為環(huán)糊精（cyclodextrin，cyd）及其衍 生物。環(huán)糊精系淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產(chǎn)物，是由6～12個d-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化 合物，為水溶性白色結晶狀粉末。cyd對酸較不穩(wěn)定，但比淀粉和非環(huán)狀小分子糖類耐酸；對堿、熱和機械作用都相當穩(wěn)定。cyd與某些有機溶劑能形成復合物 而沉淀，可以利用各種cyd在溶劑中溶解度不同而進行分離環(huán)糊精衍生物。常見的環(huán)糊精是由6、7、8個葡萄糖分子、通過α-1，4苷鍵連接而成的環(huán)狀化合 物，分別稱之為α‑；cyd、β-cyd和γ-cyd.其中以β-cyd 的空洞大小為適中，因此最為常用。
cyd的立體結構是上窄下寬兩端開口環(huán)狀中空圓筒形狀，空洞外部分和入口處為椅式構象的葡萄糖分子上的伯醇羥基，具有親水性，空洞內部由碳-氫鍵和醚鍵 構成，呈疏水性，故具有某些特殊性質，能與一些小分子藥物形成包合物。藥物與cyd所形成的包合物通常都是單分子包合物，藥物在單分子空 穴內包入，而不是在材料晶格中嵌入。大多數(shù)cyd與藥物可以達到摩爾比1∶1包合。無機藥物大多不宜用cyd包合，分子量在100～400之間的有機藥物 則宜用cyd包合。包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物有機溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來，即具有競爭性?！ ?BR> β-環(huán)糊精衍生物
β-cyd在水中溶解度較低，所形成的包合物溶解度僅為1.85%，使其在藥劑中的應用受到一定的限制。如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團引入 β-cyd分子中與羥基進行烷基化反應，可改變β-cyd的理化性質。親水性β-cyd衍生物能與多種藥物起包合作用，使難溶性藥物的溶解度增加，毒性與 刺激性下降。疏水性β-環(huán)糊精衍生物主要為乙基化β-環(huán)糊精（e-β-cyd），將水溶性藥物包合后降低其溶解度，可用作水溶性藥物的緩釋載體。
二、包合物的制備
1.飽和水溶液法
飽和水溶液法亦稱為重結晶法或共沉淀法。是將cyd制成飽和水溶液，加入客分子藥物，對于那些水中不溶的藥物，可加少量適當溶劑（如丙酮等）溶解后，攪 拌混合30min以上，使客分子藥物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一種有機溶劑，使析出沉淀。將析出的固體包合物過 濾，根據(jù)客分子的性質，再用適當?shù)娜軇┫磧?、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。
例如吲哚美辛β-cyd包合物的制備：稱取吲哚美辛1.25g，加 25ml乙醇，使其溶解，滴入500ml75℃的β-cyd飽和水溶液中，攪拌30min，停止加熱再繼續(xù)攪拌5h，得白色沉淀，室溫靜置12h，濾過， 將沉淀在60℃干燥，過80目篩，經(jīng)真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整理］
由水蒸氣蒸餾法制備的揮發(fā)油，可將蒸餾液直接加入β-cyd中，制成飽和溶液，再攪拌混合制成包合物。
2.研磨法
取β-cyd加入2～5倍量的水混合，研 勻，加入藥物（難溶性藥物應先溶于有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機溶劑洗凈，再干燥即得。例如維a酸β-cyd包合物的制 備：維a酸與β-cyd按1∶5摩爾比稱量，將β-cyd與適量蒸餾水置50℃水浴上研磨成糊狀，維a酸用適量乙醚溶解加入上述糊狀物中，研磨均勻，揮去 乙醚，將其置避光干燥器中減壓干燥數(shù)日，即得包合物產(chǎn)品。維a酸易受氧化，制成的包合物可提高穩(wěn)定性。
3.冷凍干燥法
此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。如布洛芬包合物的制備，布洛芬∶β -cyd為1∶6（g/g），摩爾比為1∶1，以乙醇為溶劑，攪拌4h，置冰浴冷藏24小時后過濾，洗滌，于50℃干燥2h，即得。
4.溶液-攪拌法
在未飽和的cyd溶液中，加入客分子藥物，在攪拌過程中形成微晶，過濾、干燥即得。如氯貝丁酯用溶液－攪拌法制備包合物，藥物與β-cyd配比為5∶6（g/g）可使氯貝丁酯粉末化。
5.噴霧干燥法
此法適用于難溶性、疏水性藥物。用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高；制得的包合物易溶于水，遇熱性質較穩(wěn)定。
6.超聲波法
將cyd飽和水溶液加入客分子藥物溶解，混合后立即用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適的強度，超聲一定時間，將析出沉淀用飽和水溶液法處理得包合 物。如將苯佐卡因用95%乙醇溶解，β-cyd用水加熱溶解，兩者溶液混合，用超聲波破碎儀超聲5min，強度14.將反應液靜置沉淀、抽濾、置p2o5 真空干燥即得。
三、環(huán)糊精包合物在藥劑上的應用
1.掩蓋藥物的不良嗅味和降低刺激性。如大蒜油β‑；cyd可維持原來藥效，且使大蒜精油臭味減小。
2.增加藥物的溶解度和溶出度，有利于藥物制劑的制備，提高制劑的生物利用度，減少服藥劑量。如吲哚美辛水溶性極低，且胃腸道反應較大，采用飽和水溶液法制備吲哚美辛β-cyd包合物，包合物中吲哚美辛6min溶出達98%，而原藥僅12%.
3.提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物氧化、光解和防止藥物熱破壞。如硝基苯1-金剛烷酸鹽β-cyd包合物被氧化分解僅為原藥的1/28.［醫(yī)學教 育網(wǎng) 搜 集整理］
4.液體藥物粉末化與防揮發(fā)。中藥中含有多種揮發(fā)性成分，特別是揮發(fā)油，如薄荷油、紫蘇油、牡荊油、生姜揮發(fā)油等，揮發(fā)油的穩(wěn)定性較差，生產(chǎn)過程中極易揮發(fā)損失。
5.減慢水溶性藥物的釋放，調節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用。如異山梨醇酯與de-β-cyd形成包合物制成片劑、膠囊劑后，溶出速率減慢，體內血藥濃度平緩，峰時tmax明顯延長，峰濃度cmax降低，為普通片劑的1/8.
討論下列藥物制成β-環(huán)糊精包合物的作用
研磨法制得維a酸β-環(huán)糊精包合物、萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物、硝酸異山梨醇酯與二甲基β-環(huán)糊精包合物。