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第十九章 藥物制劑分析
掌握片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑和軟膏劑的一般檢查項(xiàng)目和特殊檢查項(xiàng)目;制劑含量測定結(jié)果的表示方法和計(jì)算方法。
熟悉常用附加劑對含量測定的干擾和排除方法。了解復(fù)方制劑的分析。
特點(diǎn)：
制劑除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑和附加劑(包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑和著色劑等)，這些附加成分的存在，常常會影響主藥的測定，致使制劑分析復(fù)雜化。
制劑通常是符合藥物規(guī)定要求的各種原料，按照一定的生產(chǎn)工藝制備而成的。因此，在制劑分析中對所有原料所做過的檢查項(xiàng)目，不必重復(fù)。制劑中如需進(jìn)行雜質(zhì)檢查，主要來源于制劑中原料藥物的化學(xué)變化和制劑的制備過程。
制劑檢查除對某些不穩(wěn)定的藥物制劑需增加必要的檢查項(xiàng)目外，一般對小劑量片劑(或膠囊)等需檢查均勻度;對具有某種物理特性的片劑(或膠囊)需檢查溶出度;對某些特殊制劑(緩釋、控釋劑腸溶制劑)需檢查釋放度等等，以保證藥物的有效、合理及安全。
制劑與原料藥含量測定方法相比，專屬性和靈敏度要求更高。(考慮性質(zhì)、含量以及賦形劑、附加劑的影響;同時考慮復(fù)方制劑中其他成分的影響)。計(jì)算按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量表示，而不采用原料藥的百分含量的表示方法。
第一節(jié) 片劑的分析
一、常規(guī)檢查項(xiàng)目
1.重量差異的檢查 指按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。
(1)重量差異限度
平均片重 重量差異限度
0.30g以下 ±7.5%
0.3g以上(含0.3g) ±5%
(2)檢查法：取藥片20片，精密稱定總重量，求平均片重X后，再分別精密測定各片的重量。每片重量和平均片重相比較，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。
糖衣片與腸溶片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣。包衣后不再檢查重量差異。
(3)注意事項(xiàng)：避免吸濕和污染。凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑不再進(jìn)行重量差異的檢查。
2.崩解時限的檢查：指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行檢測，崩解溶散至小于2.0mm碎粒(或溶化、軟化)所需的時間限度。
(1)檢查裝置：升降崩解儀
(2)檢查方法：片劑應(yīng)在15分鐘內(nèi)崩解。
腸溶衣片先在鹽酸溶液中檢查不得有崩解或軟化現(xiàn)象，再在pH6.8磷酸緩沖液中檢查崩解時間。
泡騰片加水應(yīng)有氣泡放出，在5分鐘內(nèi)崩解、溶解或分散，無聚集顆粒剩留。
(3)注意事項(xiàng)：凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的制劑，不再進(jìn)行崩解時限檢查。
二、片劑含量均勻度和溶出度的檢查
1.含量均勻度
系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片(個)含量偏離標(biāo)示量的程度。當(dāng)片劑含量較低如僅含幾毫克、零點(diǎn)幾毫克，藥物在顆粒中均勻度較難控制時，需檢查此項(xiàng)目。凡檢查此項(xiàng)不再檢查裝量差異。
含量均勻度檢查方法：除另有規(guī)定外，取供試品10片(個)，按照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測定每片(個)以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量預(yù)均值之差的絕對值A(chǔ)(A=|100-X|);如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+S>15.0，則不符合規(guī)定;若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，則應(yīng)另取20片(個)進(jìn)行復(fù)試，根據(jù)初試結(jié)果計(jì)算30片(個)的均值X、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ);如A+1.45S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+1.45S>15.0，則不符合規(guī)定。
若該藥品項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為±20%或其他百分?jǐn)?shù)，應(yīng)將上述各式判斷式中的15.0改為20.0或其他相應(yīng)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。
2.溶出度檢查
溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。檢查此項(xiàng)不檢查崩解時限。評介藥物制劑質(zhì)量的一個內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。溶解度小于0.1%~1%的藥物，在體內(nèi)一般均受溶解速度的影響。因而片劑的溶出度主要用于難溶性藥物的測定。
(1)測定方法：藥典采用轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法。
(2)判斷標(biāo)準(zhǔn)
6片中每片溶出量按標(biāo)示量計(jì)算不得低于規(guī)定限度Q;除另有規(guī)定外Q為標(biāo)示量的70%。
6片中1～2片低于規(guī)定限度但不低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時，判為符合規(guī)定。
6片中1片低于Q-10%，另取6片復(fù)試;初、復(fù)試的12片中1～2片低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時，判為符合規(guī)定。
三、附加劑對測定的干擾及排除
1.糖類
淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，經(jīng)水解后均生成葡萄糖，具有還原性。因此，在選用氧化還原法測定某一藥物時，要考慮到它的影響。應(yīng)避免使用氧化性強(qiáng)的滴定劑。
如硫酸亞鐵原料藥采用高錳酸鉀法測定含量;硫酸亞鐵片劑含糖類附加劑，改用鈰量法進(jìn)行測定，避免附加劑干擾。
2.硬脂酸鎂的干擾作用
Mg2+ 在pH10溶液中與EDTA形成穩(wěn)定配合物，干擾配位滴定。用合適的掩蔽劑排除，如酒石酸;或選用合適指示劑。
硬脂酸根離子在冰醋酸溶劑中堿性增強(qiáng)，干擾非水滴定。量小對結(jié)果影響不大，可直接測定;主藥量小，硬脂酸鎂含量大時，使滴定結(jié)果偏高。可采用提取分離法，如硫酸奎寧片;加入無水草酸的醋酐溶液法，使生成難溶性的草酸鎂和硬酯酸;或換用其他方法測定，如鹽酸嗎啡、鹽酸氯丙嗪片劑換用紫外分光光度法。
片劑中苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定結(jié)果偏高，亦注意排除。
四、含量測定結(jié)果的計(jì)算
標(biāo)示量百分含量= m供試樣品中藥物量;平均片重;W片粉稱樣量