第八章 藥物的雜質(zhì)檢查
雜質(zhì)來(lái)源
雜質(zhì)分類
雜質(zhì)限量的概念、計(jì)算(例子)
常見一般雜質(zhì)的檢查
雜質(zhì)來(lái)源：依法生產(chǎn)和貯存;原料、中間體、副產(chǎn)物、溶劑、試劑、來(lái)自于器皿管道的金屬、水解氧化異構(gòu)化晶型改變
雜質(zhì)分類：一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)
雜質(zhì)限量：概念、計(jì)算(例子)
一般雜質(zhì)檢查
氯化物
原理：硝酸條件下，氯化鈉對(duì)照，硝酸銀，生成氯化銀，檢查Cl-
方法：稀硝酸、硝酸銀、標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉0.01mg/ml，暗處放置5min，黑色背景下觀察白色沉淀
注解：每50ml中含50-80μg的Cl為宜;硝酸避免碳酸銀、磷酸銀等的干擾;不澄清可過(guò)濾，濾紙先用硝酸洗凈Cl-;供試液如有色，采用內(nèi)消色法;高錳酸鉀加乙醇褪色。
硫酸鹽
原理：鹽酸條件下，硫酸鉀對(duì)照，氯化鋇，生成硫酸鋇，檢查SO42-
方法：稀鹽酸、25%氯化鋇、標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀100μg/ml，黑色背景下觀察白色沉淀
注解：每50ml中0.1-0.5mg的SO42-為宜;鹽酸作用：避免碳酸鋇、磷酸鋇等的干擾;供試液不澄清可過(guò)濾，濾紙先用鹽酸洗凈硫酸鹽;供試液如有色，采用內(nèi)消色法。
鐵鹽(硫氰酸鹽法)
原理：鹽酸條件下，硫酸鐵銨對(duì)照，硫氰酸銨，生成硫氰酸鐵，檢查Fe3+、Fe2+
方法：稀鹽酸、過(guò)硫酸銨、硫氰酸銨溶液、標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10μg/ml，比較顏色深淺
注解：每50ml中含10-50μg的Fe3+色澤梯度;鹽酸作用：避免Fe3+水解;過(guò)硫酸銨可氧Fe2+成Fe3+，防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。供試液如有色，采用正丁醇或異戊醇，取醇層比色。
重金屬
概念與原理：與硫代乙酰胺或硫化鈉顯色的一類金屬總稱;限度用鉛離子表示。
方法：三個(gè)
硫代乙酰胺法：pH3-3.5醋酸鹽緩沖液中，甲、乙、丙三管，甲為對(duì)照，乙為供試液，丙為對(duì)照+供試液，則：乙<甲≤丙為合格;標(biāo)準(zhǔn)液為硝酸鉛，10μg/ml的Pb，標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1-2ml。甲>丙，則第二法。
熾灼后的硫代乙酰胺法：用于難溶、易于重金屬離子形成配位化合物的有機(jī)藥物;熾灼溫度500-600℃
硫化鈉法：用于只溶解于堿性水溶液的藥物，如磺胺、巴比妥類;硫化鈉顯色劑。
砷鹽：兩個(gè)方法
古蔡氏法
原理：砷鹽與氫生成的砷化氫，遇溴化汞，生成黃色至棕色的砷斑
方法：1.鹽酸+Zn+碘化鉀+酸性氯化亞錫;醋酸鉛棉花60-80mm/60mg;溴化汞試紙;2.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液：三氧化二砷配儲(chǔ)備液，臨用稀釋(1μg/ml)，用量：2ml
二乙基二硫代氨基甲酸銀法
顯色：砷化氫與Ag(DDC)成紅色膠態(tài)銀;目視或510nm處檢測(cè)
碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用：五價(jià)砷至三價(jià)
干燥失重：水分或有機(jī)溶劑
常壓干燥
常壓恒溫干燥：恒重的扁稱量瓶，細(xì)粉，厚度
常壓室溫干燥：不耐熱藥物;硅膠、硫酸和五氧化二磷
減壓干燥
減壓恒溫干燥：熔點(diǎn)低、熱不穩(wěn)定藥物，水分難除
減壓室溫干燥：熔點(diǎn)低，不能加熱藥物
熱重分析：瓷坩堝、微量分析天平;結(jié)晶水測(cè)定、貴重藥物或空氣易被氧化藥物
熾灼殘?jiān)?BR> 原理：有機(jī)藥物的無(wú)機(jī)金屬氧化物或鹽等雜質(zhì)
方法：恒重的坩堝，硫酸，700-800℃熾灼
易炭化物
原理：遇硫酸易炭化或氧化的微量有機(jī)雜質(zhì)
方法：硫酸，標(biāo)準(zhǔn)比色液比較
殘留溶劑
有機(jī)溶劑分類：四類(一類：苯、四氯化碳;二類：乙腈、甲醇、三氯甲烷)
方法：氣相色譜法
色譜柱：極性聚乙二醇類;中等極性硅氧烷類
載氣：氮?dú)?BR> 檢測(cè)器：FID，ECD
色譜系統(tǒng)適用性：理論板數(shù)(填充柱不低于1000)、分離度(大于1.5)
溶液顏色
方法
與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較：重鉻酸鉀、氯化鈷、硫酸銅，五種色調(diào)儲(chǔ)備液，10個(gè)色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液
分光光度法
色差計(jì)法(目視法不易判別時(shí))
澄清度
原理：注射劑原料的不溶性雜質(zhì)
方法：濁度標(biāo)準(zhǔn)液：硫酸肼+烏洛托品;傘棚燈;1000lx水平觀察。
典型藥物分析
藥物分析考試的重點(diǎn)：50%
復(fù)習(xí)方法
熟悉藥物所在章節(jié)，有助于回憶起其內(nèi)容
藥物構(gòu)性關(guān)系是分析方法的基礎(chǔ)
在藥物的，注意有特點(diǎn)的鑒別、檢查和含量測(cè)定各項(xiàng)中反應(yīng)(項(xiàng)目)名稱、試劑、方法和現(xiàn)象的歸納、比較和總結(jié)
重點(diǎn)是一般性規(guī)律、特色項(xiàng)目(如藥物專屬反應(yīng))(方法)的總結(jié)
雜質(zhì)來(lái)源
雜質(zhì)分類
雜質(zhì)限量的概念、計(jì)算(例子)
常見一般雜質(zhì)的檢查
雜質(zhì)來(lái)源：依法生產(chǎn)和貯存;原料、中間體、副產(chǎn)物、溶劑、試劑、來(lái)自于器皿管道的金屬、水解氧化異構(gòu)化晶型改變
雜質(zhì)分類：一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)
雜質(zhì)限量：概念、計(jì)算(例子)
一般雜質(zhì)檢查
氯化物
原理：硝酸條件下，氯化鈉對(duì)照，硝酸銀，生成氯化銀，檢查Cl-
方法：稀硝酸、硝酸銀、標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉0.01mg/ml，暗處放置5min，黑色背景下觀察白色沉淀
注解：每50ml中含50-80μg的Cl為宜;硝酸避免碳酸銀、磷酸銀等的干擾;不澄清可過(guò)濾，濾紙先用硝酸洗凈Cl-;供試液如有色，采用內(nèi)消色法;高錳酸鉀加乙醇褪色。
硫酸鹽
原理：鹽酸條件下，硫酸鉀對(duì)照，氯化鋇，生成硫酸鋇，檢查SO42-
方法：稀鹽酸、25%氯化鋇、標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀100μg/ml，黑色背景下觀察白色沉淀
注解：每50ml中0.1-0.5mg的SO42-為宜;鹽酸作用：避免碳酸鋇、磷酸鋇等的干擾;供試液不澄清可過(guò)濾，濾紙先用鹽酸洗凈硫酸鹽;供試液如有色，采用內(nèi)消色法。
鐵鹽(硫氰酸鹽法)
原理：鹽酸條件下，硫酸鐵銨對(duì)照，硫氰酸銨，生成硫氰酸鐵，檢查Fe3+、Fe2+
方法：稀鹽酸、過(guò)硫酸銨、硫氰酸銨溶液、標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10μg/ml，比較顏色深淺
注解：每50ml中含10-50μg的Fe3+色澤梯度;鹽酸作用：避免Fe3+水解;過(guò)硫酸銨可氧Fe2+成Fe3+，防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。供試液如有色，采用正丁醇或異戊醇，取醇層比色。
重金屬
概念與原理：與硫代乙酰胺或硫化鈉顯色的一類金屬總稱;限度用鉛離子表示。
方法：三個(gè)
硫代乙酰胺法：pH3-3.5醋酸鹽緩沖液中，甲、乙、丙三管，甲為對(duì)照，乙為供試液，丙為對(duì)照+供試液，則：乙<甲≤丙為合格;標(biāo)準(zhǔn)液為硝酸鉛，10μg/ml的Pb，標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1-2ml。甲>丙，則第二法。
熾灼后的硫代乙酰胺法：用于難溶、易于重金屬離子形成配位化合物的有機(jī)藥物;熾灼溫度500-600℃
硫化鈉法：用于只溶解于堿性水溶液的藥物，如磺胺、巴比妥類;硫化鈉顯色劑。
砷鹽：兩個(gè)方法
古蔡氏法
原理：砷鹽與氫生成的砷化氫，遇溴化汞，生成黃色至棕色的砷斑
方法：1.鹽酸+Zn+碘化鉀+酸性氯化亞錫;醋酸鉛棉花60-80mm/60mg;溴化汞試紙;2.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液：三氧化二砷配儲(chǔ)備液，臨用稀釋(1μg/ml)，用量：2ml
二乙基二硫代氨基甲酸銀法
顯色：砷化氫與Ag(DDC)成紅色膠態(tài)銀;目視或510nm處檢測(cè)
碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用：五價(jià)砷至三價(jià)
干燥失重：水分或有機(jī)溶劑
常壓干燥
常壓恒溫干燥：恒重的扁稱量瓶，細(xì)粉，厚度
常壓室溫干燥：不耐熱藥物;硅膠、硫酸和五氧化二磷
減壓干燥
減壓恒溫干燥：熔點(diǎn)低、熱不穩(wěn)定藥物，水分難除
減壓室溫干燥：熔點(diǎn)低，不能加熱藥物
熱重分析：瓷坩堝、微量分析天平;結(jié)晶水測(cè)定、貴重藥物或空氣易被氧化藥物
熾灼殘?jiān)?BR> 原理：有機(jī)藥物的無(wú)機(jī)金屬氧化物或鹽等雜質(zhì)
方法：恒重的坩堝，硫酸，700-800℃熾灼
易炭化物
原理：遇硫酸易炭化或氧化的微量有機(jī)雜質(zhì)
方法：硫酸，標(biāo)準(zhǔn)比色液比較
殘留溶劑
有機(jī)溶劑分類：四類(一類：苯、四氯化碳;二類：乙腈、甲醇、三氯甲烷)
方法：氣相色譜法
色譜柱：極性聚乙二醇類;中等極性硅氧烷類
載氣：氮?dú)?BR> 檢測(cè)器：FID，ECD
色譜系統(tǒng)適用性：理論板數(shù)(填充柱不低于1000)、分離度(大于1.5)
溶液顏色
方法
與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較：重鉻酸鉀、氯化鈷、硫酸銅，五種色調(diào)儲(chǔ)備液，10個(gè)色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液
分光光度法
色差計(jì)法(目視法不易判別時(shí))
澄清度
原理：注射劑原料的不溶性雜質(zhì)
方法：濁度標(biāo)準(zhǔn)液：硫酸肼+烏洛托品;傘棚燈;1000lx水平觀察。
典型藥物分析
藥物分析考試的重點(diǎn)：50%
復(fù)習(xí)方法
熟悉藥物所在章節(jié)，有助于回憶起其內(nèi)容
藥物構(gòu)性關(guān)系是分析方法的基礎(chǔ)
在藥物的，注意有特點(diǎn)的鑒別、檢查和含量測(cè)定各項(xiàng)中反應(yīng)(項(xiàng)目)名稱、試劑、方法和現(xiàn)象的歸納、比較和總結(jié)
重點(diǎn)是一般性規(guī)律、特色項(xiàng)目(如藥物專屬反應(yīng))(方法)的總結(jié)