第八章 芳酸及其酯類(lèi)藥物的分析
第一節(jié) 阿司匹林及其制劑的分析
一、阿司匹林的分析
(一)鑒別
1.三氯化鐵反應(yīng)
本類(lèi)藥物水解后能產(chǎn)生酚羥基，可在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色鐵配位化合物。
應(yīng)適宜的pH值為4～6，在強(qiáng)酸性溶液中配位化合物分解。本反應(yīng)極為靈敏，只需取稀溶液進(jìn)行試驗(yàn);如取樣量大，產(chǎn)生顏色過(guò)深時(shí)，可加水稀釋后觀察。
2.水解反應(yīng)
阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加過(guò)量稀硫酸酸化后，則析出白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。
3.紅外吸收光譜法
波數(shù)(cm-1) 振動(dòng)類(lèi)型 歸屬
3300~2300 υO(shè)H 羥基
1760，1695 υC=O 羰基
1610，1580 υC=C 苯環(huán)
1310，1190 υC-O 酯基
(二)特殊雜質(zhì)檢查
1.溶液的澄清度：利用溶解行為的差異，檢查原料藥中碳酸鈉試液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸鈉試液，而雜質(zhì)不溶。不溶物雜質(zhì)：未反應(yīng)完全的酚類(lèi)，或水楊酸精制時(shí)溫度過(guò)高，產(chǎn)生脫羧副反應(yīng)的苯酚，及合成中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。
2.水楊酸：由生產(chǎn)過(guò)程中乙?；煌耆蛸A藏過(guò)程中水解產(chǎn)生。水楊酸對(duì)人體有毒性，而且分子中酚羥基在空氣中被逐漸氧化成一系列醌型有色物質(zhì)，如淡黃、紅棕甚至深棕色，使阿司匹林成品變色。
檢查原理：利用阿司匹林結(jié)構(gòu)中無(wú)酚羥基，不能與高鐵鹽作用，而水楊酸則可與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色，與一定量水楊酸對(duì)照液生成的色澤比較，不得更深。其限量為0.1%。
3.易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。
(三)含量測(cè)定：酸堿滴定法
直接滴定法 阿司匹林結(jié)構(gòu)中的游離羧基，可采用堿滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料藥的含量測(cè)定。
方法：取本品約0.4g，精密稱(chēng)定，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。
討論：(1)用中性乙醇為溶劑，防止阿司匹林酯結(jié)構(gòu)在滴定時(shí)水解，致使測(cè)定結(jié)果偏高，故不用水為溶劑。
(2)強(qiáng)堿滴定弱酸，化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性，故選用堿性區(qū)變色的酚酞。
(3)滴定時(shí)應(yīng)在不斷振搖下稍快地進(jìn)行，以防止局部堿度過(guò)大而促使其水解。
二、阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的分析
(一)檢查
由于阿司匹林在制劑過(guò)程中又易水解為水楊酸，因此藥典規(guī)定阿司匹林片劑和腸溶片均按上述類(lèi)似方法控制雜質(zhì)水楊酸的限量，限量分別為：0.3%和1.5%
(二)溶出度和釋放度的測(cè)定
1.溶出度：吸收系數(shù)法
2.釋放度：對(duì)照品比較法
(三)含量測(cè)定
兩步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的含量測(cè)定。片劑中除了加入少量酒石酸或枸櫞酸穩(wěn)定劑外，制劑工藝過(guò)程中又可能有水解產(chǎn)物(水楊酸、醋酸)產(chǎn)生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和與供試品共存的酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后測(cè)定的兩步滴定法。
中和 精密稱(chēng)取片粉適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，加入中性乙醇溶解后，以酚酞為指示劑，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時(shí)中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。
水解與測(cè)定 在中和后的供試品溶液中，加入定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40 ml，置水浴上加熱使酯結(jié)構(gòu)水解，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。
含量計(jì)算
標(biāo)示量百分含量=
式中：V0為空白試驗(yàn)消耗硫酸量(ml);V為剩余滴定時(shí)消耗硫酸量(ml);
C為硫酸滴定液的濃度(mol/L);
第二節(jié) 布洛芬及其制劑的分析
一、布洛芬的分析
(一)鑒別
1.紫外光譜法
2.紅外光譜
(二)檢查
有關(guān)物質(zhì)：薄層色譜自身稀釋對(duì)照法，限度1.0%
(三)含量測(cè)定：酸堿滴定法，
二、片劑和緩釋膠囊的分析
(一)溶出度和釋放度
1.片劑溶出度：紫外分光光度法，吸收系數(shù)法
2.緩釋膠囊釋放度：HPLC
(二)含量測(cè)定
1.酸堿滴定法：布洛芬片
2.HPLC：布洛芬緩釋膠囊，外標(biāo)法
W為供試品片粉量(g); 為平均片重(g)。
第三節(jié) 丙磺舒的分析
一、鑒別試驗(yàn)
1.三氯化鐵反應(yīng)
在中性溶液中，與三氯化鐵試液生成米黃色沉淀
2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)
在堿性條件下加熱，水解為硫酸鹽與游離烷基胺，顯硫酸鹽反應(yīng)
3.紫外分光光度法
4. 紅外光譜法
二、雜質(zhì)檢查
1.酸度：未反應(yīng)完的鹽酸
水為溶劑，藥物不溶解不干擾檢查，以酸堿滴定法控制
2.有關(guān)物質(zhì)：薄層色譜自身稀釋對(duì)照法
三、含量測(cè)定：酸堿滴定法
【A型題】
1水楊酸在中性或弱酸性介質(zhì)中和三氯化鐵發(fā)生呈色反應(yīng)的原理是
A所含羧基和Fe3+成鹽
B Fe3+氧化其所含酚羥基成醌
C所含酚羥基與Fe3+生成有色配位化合物
D所含酚羥基將Fe3+還原成Fe2+
E Fe3+水解
參考答案C
2取某芳酸類(lèi)藥物適量，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2mln，加過(guò)量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。該藥物應(yīng)是
A水楊酸 B對(duì)氨基水楊酸鈉
C苯甲酸 D阿司匹林
E苯甲酸鈉
參考答案D
3阿司匹林制劑(片、栓劑)中需要檢查的雜質(zhì)是
A水楊酸 B易炭化物
C溶液澄清度 D間氨基酚
E酚類(lèi)
參考答案A
4《中國(guó)藥典》(20⒁年版)規(guī)定阿司匹林中所含水楊酸雜質(zhì)的限量是
A0.001% B0.01%
C0.1% D1.0%
E1.5%
參考答案C
5兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片劑的依據(jù)是
A所含羧基的酸性
B剩余滴定法
C其酯水解定量消耗堿液
D酸水解定量消耗酸液
E利用水解產(chǎn)物的酸堿性
參考答案C
【B型題】
A HPLC B 紫外分光光度法
C溴量法 D反相離子對(duì)HPLC
E非水滴定法
1鹽酸利多卡因含量測(cè)定
2阿司匹林片溶出度
3腎上腺素含量測(cè)定
4鹽酸腎上腺素注射液含量測(cè)定
參考答案1E 2B 3E 4D
A酮體 B對(duì)氨基酚
C間氨基酚 D對(duì)氨基苯甲酸
E水楊酸苯酯
5阿司匹林中的特殊雜質(zhì)
6腎上腺素的特殊雜質(zhì)
7對(duì)乙酰氨基酚的特殊雜質(zhì)
參考答案5E 6A 7B
【X型題】
1阿司匹林的特殊雜質(zhì)有
A水楊酸 B酚類(lèi)
C醋酸苯酯 D水楊酸苯酷
E乙酰水楊酸苯酯
參考答案ABCDE
2阿司匹林的純度檢查項(xiàng)目有
A氯化物檢查 B重金屬檢查
C溶液澄清度檢查 D游離水楊酸檢查
E易炭化物檢查
參考答案CDE
3亞硝酸鈉滴定法可測(cè)定的藥物有
A鹽酸普魯卡因
B對(duì)乙酰氨基酚
C鹽酸普魯卡因注射液
D鹽酸利多可因
參考答案ABC
第一節(jié) 阿司匹林及其制劑的分析
一、阿司匹林的分析
(一)鑒別
1.三氯化鐵反應(yīng)
本類(lèi)藥物水解后能產(chǎn)生酚羥基，可在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色鐵配位化合物。
應(yīng)適宜的pH值為4～6，在強(qiáng)酸性溶液中配位化合物分解。本反應(yīng)極為靈敏，只需取稀溶液進(jìn)行試驗(yàn);如取樣量大，產(chǎn)生顏色過(guò)深時(shí)，可加水稀釋后觀察。
2.水解反應(yīng)
阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加過(guò)量稀硫酸酸化后，則析出白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。
3.紅外吸收光譜法
波數(shù)(cm-1) 振動(dòng)類(lèi)型 歸屬
3300~2300 υO(shè)H 羥基
1760，1695 υC=O 羰基
1610，1580 υC=C 苯環(huán)
1310，1190 υC-O 酯基
(二)特殊雜質(zhì)檢查
1.溶液的澄清度：利用溶解行為的差異，檢查原料藥中碳酸鈉試液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸鈉試液，而雜質(zhì)不溶。不溶物雜質(zhì)：未反應(yīng)完全的酚類(lèi)，或水楊酸精制時(shí)溫度過(guò)高，產(chǎn)生脫羧副反應(yīng)的苯酚，及合成中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。
2.水楊酸：由生產(chǎn)過(guò)程中乙?；煌耆蛸A藏過(guò)程中水解產(chǎn)生。水楊酸對(duì)人體有毒性，而且分子中酚羥基在空氣中被逐漸氧化成一系列醌型有色物質(zhì)，如淡黃、紅棕甚至深棕色，使阿司匹林成品變色。
檢查原理：利用阿司匹林結(jié)構(gòu)中無(wú)酚羥基，不能與高鐵鹽作用，而水楊酸則可與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色，與一定量水楊酸對(duì)照液生成的色澤比較，不得更深。其限量為0.1%。
3.易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。
(三)含量測(cè)定：酸堿滴定法
直接滴定法 阿司匹林結(jié)構(gòu)中的游離羧基，可采用堿滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料藥的含量測(cè)定。
方法：取本品約0.4g，精密稱(chēng)定，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。
討論：(1)用中性乙醇為溶劑，防止阿司匹林酯結(jié)構(gòu)在滴定時(shí)水解，致使測(cè)定結(jié)果偏高，故不用水為溶劑。
(2)強(qiáng)堿滴定弱酸，化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性，故選用堿性區(qū)變色的酚酞。
(3)滴定時(shí)應(yīng)在不斷振搖下稍快地進(jìn)行，以防止局部堿度過(guò)大而促使其水解。
二、阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的分析
(一)檢查
由于阿司匹林在制劑過(guò)程中又易水解為水楊酸，因此藥典規(guī)定阿司匹林片劑和腸溶片均按上述類(lèi)似方法控制雜質(zhì)水楊酸的限量，限量分別為：0.3%和1.5%
(二)溶出度和釋放度的測(cè)定
1.溶出度：吸收系數(shù)法
2.釋放度：對(duì)照品比較法
(三)含量測(cè)定
兩步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的含量測(cè)定。片劑中除了加入少量酒石酸或枸櫞酸穩(wěn)定劑外，制劑工藝過(guò)程中又可能有水解產(chǎn)物(水楊酸、醋酸)產(chǎn)生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和與供試品共存的酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后測(cè)定的兩步滴定法。
中和 精密稱(chēng)取片粉適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，加入中性乙醇溶解后，以酚酞為指示劑，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時(shí)中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。
水解與測(cè)定 在中和后的供試品溶液中，加入定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40 ml，置水浴上加熱使酯結(jié)構(gòu)水解，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。
含量計(jì)算
標(biāo)示量百分含量=
式中：V0為空白試驗(yàn)消耗硫酸量(ml);V為剩余滴定時(shí)消耗硫酸量(ml);
C為硫酸滴定液的濃度(mol/L);
第二節(jié) 布洛芬及其制劑的分析
一、布洛芬的分析
(一)鑒別
1.紫外光譜法
2.紅外光譜
(二)檢查
有關(guān)物質(zhì)：薄層色譜自身稀釋對(duì)照法，限度1.0%
(三)含量測(cè)定：酸堿滴定法，
二、片劑和緩釋膠囊的分析
(一)溶出度和釋放度
1.片劑溶出度：紫外分光光度法，吸收系數(shù)法
2.緩釋膠囊釋放度：HPLC
(二)含量測(cè)定
1.酸堿滴定法：布洛芬片
2.HPLC：布洛芬緩釋膠囊，外標(biāo)法
W為供試品片粉量(g); 為平均片重(g)。
第三節(jié) 丙磺舒的分析
一、鑒別試驗(yàn)
1.三氯化鐵反應(yīng)
在中性溶液中，與三氯化鐵試液生成米黃色沉淀
2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)
在堿性條件下加熱，水解為硫酸鹽與游離烷基胺，顯硫酸鹽反應(yīng)
3.紫外分光光度法
4. 紅外光譜法
二、雜質(zhì)檢查
1.酸度：未反應(yīng)完的鹽酸
水為溶劑，藥物不溶解不干擾檢查，以酸堿滴定法控制
2.有關(guān)物質(zhì)：薄層色譜自身稀釋對(duì)照法
三、含量測(cè)定：酸堿滴定法
【A型題】
1水楊酸在中性或弱酸性介質(zhì)中和三氯化鐵發(fā)生呈色反應(yīng)的原理是
A所含羧基和Fe3+成鹽
B Fe3+氧化其所含酚羥基成醌
C所含酚羥基與Fe3+生成有色配位化合物
D所含酚羥基將Fe3+還原成Fe2+
E Fe3+水解
參考答案C
2取某芳酸類(lèi)藥物適量，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2mln，加過(guò)量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。該藥物應(yīng)是
A水楊酸 B對(duì)氨基水楊酸鈉
C苯甲酸 D阿司匹林
E苯甲酸鈉
參考答案D
3阿司匹林制劑(片、栓劑)中需要檢查的雜質(zhì)是
A水楊酸 B易炭化物
C溶液澄清度 D間氨基酚
E酚類(lèi)
參考答案A
4《中國(guó)藥典》(20⒁年版)規(guī)定阿司匹林中所含水楊酸雜質(zhì)的限量是
A0.001% B0.01%
C0.1% D1.0%
E1.5%
參考答案C
5兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片劑的依據(jù)是
A所含羧基的酸性
B剩余滴定法
C其酯水解定量消耗堿液
D酸水解定量消耗酸液
E利用水解產(chǎn)物的酸堿性
參考答案C
【B型題】
A HPLC B 紫外分光光度法
C溴量法 D反相離子對(duì)HPLC
E非水滴定法
1鹽酸利多卡因含量測(cè)定
2阿司匹林片溶出度
3腎上腺素含量測(cè)定
4鹽酸腎上腺素注射液含量測(cè)定
參考答案1E 2B 3E 4D
A酮體 B對(duì)氨基酚
C間氨基酚 D對(duì)氨基苯甲酸
E水楊酸苯酯
5阿司匹林中的特殊雜質(zhì)
6腎上腺素的特殊雜質(zhì)
7對(duì)乙酰氨基酚的特殊雜質(zhì)
參考答案5E 6A 7B
【X型題】
1阿司匹林的特殊雜質(zhì)有
A水楊酸 B酚類(lèi)
C醋酸苯酯 D水楊酸苯酷
E乙酰水楊酸苯酯
參考答案ABCDE
2阿司匹林的純度檢查項(xiàng)目有
A氯化物檢查 B重金屬檢查
C溶液澄清度檢查 D游離水楊酸檢查
E易炭化物檢查
參考答案CDE
3亞硝酸鈉滴定法可測(cè)定的藥物有
A鹽酸普魯卡因
B對(duì)乙酰氨基酚
C鹽酸普魯卡因注射液
D鹽酸利多可因
參考答案ABC