第三章 藥物動(dòng)力學(xué)
一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)
1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
⑴特點(diǎn)：不需要載體，不消耗能量，無(wú)飽和現(xiàn)象
⑵影響因素：膜兩側(cè)的藥物濃度差;藥物理化性質(zhì)。
分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。
2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等
特點(diǎn)：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
3.易化擴(kuò)散：如葡萄糖的吸收
特點(diǎn)：需要載體，不消耗能量，順濃度梯度。
二、藥物體內(nèi)過(guò)程(掌握)
1.吸收：藥物經(jīng)血管外給藥后自給藥部位向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。
⑴影響因素：
①藥物因素：藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑。
弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多
弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多
吸收快慢：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下注射、口服、經(jīng)皮給藥
②機(jī)體因素：胃腸道pH值，血流量，胃排空等
⑵不同給藥方式特點(diǎn)
①胃腸道給藥：最常用的給藥途徑，安全方便，經(jīng)濟(jì)。小腸是主要吸收部位。影響因素較多：溶解度、PH
首關(guān)消除：藥物進(jìn)入體循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟被滅活，進(jìn)入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥可避免首關(guān)消除
②注射給藥：吸收迅速完全，用藥不方便。適用于危急、昏迷、不能口服病人
③吸入給藥：吸收極其迅速，適用于氣體及揮發(fā)性藥物
④經(jīng)皮給藥：脂溶性藥可緩慢通透，吸收緩慢不規(guī)則
2.分布：進(jìn)入循環(huán)的藥向不同部位轉(zhuǎn)移的過(guò)程。
決定藥物在體內(nèi)分布的因素：
⑴體液pH： 影響藥物解離度
⑵藥物與血漿蛋白的結(jié)合：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，并暫時(shí)失去藥理活性。結(jié)合具有飽和性與可逆性，有競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象：
兩個(gè)藥物能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型藥濃度增加，導(dǎo)致中毒;
血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)時(shí)藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，易發(fā)生毒性反應(yīng)。
⑶生理屏障
血腦屏障：分子量小脂溶性高的藥易通過(guò)血腦屏障，但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度
胎盤(pán)屏障：通透性無(wú)明顯差別
3.藥物的生物轉(zhuǎn)化：：藥物滅活與體內(nèi)消除的過(guò)程
⑴生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果：失活成為無(wú)藥理活性;活化—無(wú)藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)
⑵生物轉(zhuǎn)化步驟：分兩步進(jìn)行
第一步為氧化、還原或水解。主要由肝微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)催化。特點(diǎn)：對(duì)底物選擇性不高，可誘導(dǎo)與抑制，個(gè)體差異大
第二步為結(jié)合，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加，活性降低或滅活。
⑶肝藥酶誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、灰黃霉素，能誘導(dǎo)酶的活性，加速藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱
肝藥酶抑制劑：如異煙肼、氯霉素、酮康唑、西咪替丁，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化
4.藥物的排泄：藥物原形和代謝物排出體外的過(guò)程。
⑴腎排泄(主要排泄途徑)：
藥物及其代謝物腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收后隨尿排出(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)
腎小管外主動(dòng)分泌到腎小管內(nèi)排出(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))
①藥物腎小管中重吸收量與藥物脂溶性、尿液PH有關(guān)
②分泌機(jī)制相同藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動(dòng)分泌，延效并增強(qiáng)。
⑵膽排泄：藥物自膽汁進(jìn)入十二指腸，經(jīng)糞便排出
肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的藥物在小腸再被重吸收，作用明顯延長(zhǎng)。如洋地黃、地高辛
⑶其他：乳汁、唾液、汗腺、呼吸道
三、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念(掌握，可參考藥劑學(xué))
1.時(shí)效關(guān)系：潛伏期(短：吸收快)----有效期----殘留期(長(zhǎng)：蓄積中毒)
2.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
⑴藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC：代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。
⑵生物利用度F：藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)速度與程度的一種量度，評(píng)價(jià)制劑吸收程度?？捎伤帟r(shí)曲線(xiàn)下面積AUC計(jì)算
⑶藥峰時(shí)間tmax與藥峰濃度Cmax：反映藥物吸收快慢
⑷消除半衰期t1/2：反映藥物從體內(nèi)消除快慢
⑸表觀分布容積Vd：反映藥物在體內(nèi)分布廣窄，無(wú)實(shí)際生理意義
⑹清除率：反映藥物從體內(nèi)消除的另一參數(shù)
例1：決定藥物每天用藥次數(shù)的主要因素是：(單選)
A作用強(qiáng)弱
B吸收快慢
C體內(nèi)分布速度
D體內(nèi)轉(zhuǎn)化速度
E體內(nèi)消除速度
參考答案：E
例2： 藥物與血漿蛋白結(jié)合(單選)
A是永久性的
B對(duì)藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有影響
C是可逆的
D加速藥物在體內(nèi)的分布
E促進(jìn)藥物排泄
參考答案：C
例3： 肝藥酶的特點(diǎn)是(單選)
A專(zhuān)一性高、活性很強(qiáng)、個(gè)體差異很大
B專(zhuān)一性高、活性有限、個(gè)體差異很大
C專(zhuān)一性低、活性有限、個(gè)體差異小
D專(zhuān)一性低、活性有限、個(gè)體差異大
E專(zhuān)一性低、活性很強(qiáng)、個(gè)體差異小
參考答案：D
例4：在下列情況下，藥物從腎臟的排泄減慢(多選)
A青霉素G合用丙磺舒
B阿司匹林合用碳酸氫鈉
C苯巴比妥合用氯化銨
D苯巴比妥合用碳酸氫那鈉
E苯巴比妥合用苯妥英鈉
參考答案：A C
一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)
1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
⑴特點(diǎn)：不需要載體，不消耗能量，無(wú)飽和現(xiàn)象
⑵影響因素：膜兩側(cè)的藥物濃度差;藥物理化性質(zhì)。
分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。
2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等
特點(diǎn)：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
3.易化擴(kuò)散：如葡萄糖的吸收
特點(diǎn)：需要載體，不消耗能量，順濃度梯度。
二、藥物體內(nèi)過(guò)程(掌握)
1.吸收：藥物經(jīng)血管外給藥后自給藥部位向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。
⑴影響因素：
①藥物因素：藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑。
弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多
弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多
吸收快慢：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下注射、口服、經(jīng)皮給藥
②機(jī)體因素：胃腸道pH值，血流量，胃排空等
⑵不同給藥方式特點(diǎn)
①胃腸道給藥：最常用的給藥途徑，安全方便，經(jīng)濟(jì)。小腸是主要吸收部位。影響因素較多：溶解度、PH
首關(guān)消除：藥物進(jìn)入體循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟被滅活，進(jìn)入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥可避免首關(guān)消除
②注射給藥：吸收迅速完全，用藥不方便。適用于危急、昏迷、不能口服病人
③吸入給藥：吸收極其迅速，適用于氣體及揮發(fā)性藥物
④經(jīng)皮給藥：脂溶性藥可緩慢通透，吸收緩慢不規(guī)則
2.分布：進(jìn)入循環(huán)的藥向不同部位轉(zhuǎn)移的過(guò)程。
決定藥物在體內(nèi)分布的因素：
⑴體液pH： 影響藥物解離度
⑵藥物與血漿蛋白的結(jié)合：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，并暫時(shí)失去藥理活性。結(jié)合具有飽和性與可逆性，有競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象：
兩個(gè)藥物能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型藥濃度增加，導(dǎo)致中毒;
血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)時(shí)藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，易發(fā)生毒性反應(yīng)。
⑶生理屏障
血腦屏障：分子量小脂溶性高的藥易通過(guò)血腦屏障，但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度
胎盤(pán)屏障：通透性無(wú)明顯差別
3.藥物的生物轉(zhuǎn)化：：藥物滅活與體內(nèi)消除的過(guò)程
⑴生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果：失活成為無(wú)藥理活性;活化—無(wú)藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)
⑵生物轉(zhuǎn)化步驟：分兩步進(jìn)行
第一步為氧化、還原或水解。主要由肝微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)催化。特點(diǎn)：對(duì)底物選擇性不高，可誘導(dǎo)與抑制，個(gè)體差異大
第二步為結(jié)合，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加，活性降低或滅活。
⑶肝藥酶誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、灰黃霉素，能誘導(dǎo)酶的活性，加速藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱
肝藥酶抑制劑：如異煙肼、氯霉素、酮康唑、西咪替丁，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化
4.藥物的排泄：藥物原形和代謝物排出體外的過(guò)程。
⑴腎排泄(主要排泄途徑)：
藥物及其代謝物腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收后隨尿排出(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)
腎小管外主動(dòng)分泌到腎小管內(nèi)排出(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))
①藥物腎小管中重吸收量與藥物脂溶性、尿液PH有關(guān)
②分泌機(jī)制相同藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動(dòng)分泌，延效并增強(qiáng)。
⑵膽排泄：藥物自膽汁進(jìn)入十二指腸，經(jīng)糞便排出
肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的藥物在小腸再被重吸收，作用明顯延長(zhǎng)。如洋地黃、地高辛
⑶其他：乳汁、唾液、汗腺、呼吸道
三、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念(掌握，可參考藥劑學(xué))
1.時(shí)效關(guān)系：潛伏期(短：吸收快)----有效期----殘留期(長(zhǎng)：蓄積中毒)
2.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
⑴藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC：代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。
⑵生物利用度F：藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)速度與程度的一種量度，評(píng)價(jià)制劑吸收程度?？捎伤帟r(shí)曲線(xiàn)下面積AUC計(jì)算
⑶藥峰時(shí)間tmax與藥峰濃度Cmax：反映藥物吸收快慢
⑷消除半衰期t1/2：反映藥物從體內(nèi)消除快慢
⑸表觀分布容積Vd：反映藥物在體內(nèi)分布廣窄，無(wú)實(shí)際生理意義
⑹清除率：反映藥物從體內(nèi)消除的另一參數(shù)
例1：決定藥物每天用藥次數(shù)的主要因素是：(單選)
A作用強(qiáng)弱
B吸收快慢
C體內(nèi)分布速度
D體內(nèi)轉(zhuǎn)化速度
E體內(nèi)消除速度
參考答案：E
例2： 藥物與血漿蛋白結(jié)合(單選)
A是永久性的
B對(duì)藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有影響
C是可逆的
D加速藥物在體內(nèi)的分布
E促進(jìn)藥物排泄
參考答案：C
例3： 肝藥酶的特點(diǎn)是(單選)
A專(zhuān)一性高、活性很強(qiáng)、個(gè)體差異很大
B專(zhuān)一性高、活性有限、個(gè)體差異很大
C專(zhuān)一性低、活性有限、個(gè)體差異小
D專(zhuān)一性低、活性有限、個(gè)體差異大
E專(zhuān)一性低、活性很強(qiáng)、個(gè)體差異小
參考答案：D
例4：在下列情況下，藥物從腎臟的排泄減慢(多選)
A青霉素G合用丙磺舒
B阿司匹林合用碳酸氫鈉
C苯巴比妥合用氯化銨
D苯巴比妥合用碳酸氫那鈉
E苯巴比妥合用苯妥英鈉
參考答案：A C