常用的口服降血糖藥：包括磺酰脲類及雙胍類。
一、磺酰脲類
常用的有甲苯磺丁脲(tolbutamid，D860，甲糖寧)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列本脲(glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖)，格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，格列齊特(gliclazipe，達(dá)美康)等，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
表36-2磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)
藥 物給藥途徑效強(qiáng)血漿蛋白結(jié) 合作用持續(xù)時(shí)間(h)t1/2代謝途徑排泄(經(jīng)肝、腎)
甲苯磺丁脲口服+＞90%4～63～5氧化95%
氯磺丙脲口服+++＞90%6024～48不代謝90%
格列本脲口服++++＞90%2410～16氧化50%
格列吡嗪口服++++＞90%243～7氧化90%
【藥理作用及作用機(jī)制】胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。
【體內(nèi)過(guò)程】磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦??；酋ｋ孱愃幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)見表36-3。
甲苯磺丁脲作用最弱、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。
【臨床應(yīng)用】
1.糖尿病 用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。
2.氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素的分泌，可治療尿崩癥。
【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。
【藥物相互作用】由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物(如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。
二、雙胍類
國(guó)內(nèi)應(yīng)用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine，苯乙雙胍)。
甲福明作用短，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出。其作用機(jī)制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無(wú)效者。不良反應(yīng)為食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉等，危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥，尤以苯乙福明的發(fā)生率高。與苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較廣。
三、α-葡萄糖甙酶抑制藥
α-葡萄糖甙酶抑制劑是一類新型口服降血糖藥，其中阿卡波糖(acarbose)已用于臨床，其降血糖的機(jī)制是：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。血糖峰值降低。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。服藥期間應(yīng)增加碳水化合物的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物的療效。
一、磺酰脲類
常用的有甲苯磺丁脲(tolbutamid，D860，甲糖寧)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列本脲(glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖)，格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，格列齊特(gliclazipe，達(dá)美康)等，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
表36-2磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)
藥 物給藥途徑效強(qiáng)血漿蛋白結(jié) 合作用持續(xù)時(shí)間(h)t1/2代謝途徑排泄(經(jīng)肝、腎)
甲苯磺丁脲口服+＞90%4～63～5氧化95%
氯磺丙脲口服+++＞90%6024～48不代謝90%
格列本脲口服++++＞90%2410～16氧化50%
格列吡嗪口服++++＞90%243～7氧化90%
【藥理作用及作用機(jī)制】胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。
【體內(nèi)過(guò)程】磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦??；酋ｋ孱愃幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)見表36-3。
甲苯磺丁脲作用最弱、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。
【臨床應(yīng)用】
1.糖尿病 用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。
2.氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素的分泌，可治療尿崩癥。
【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。
【藥物相互作用】由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物(如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。
二、雙胍類
國(guó)內(nèi)應(yīng)用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine，苯乙雙胍)。
甲福明作用短，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出。其作用機(jī)制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無(wú)效者。不良反應(yīng)為食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉等，危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥，尤以苯乙福明的發(fā)生率高。與苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較廣。
三、α-葡萄糖甙酶抑制藥
α-葡萄糖甙酶抑制劑是一類新型口服降血糖藥，其中阿卡波糖(acarbose)已用于臨床，其降血糖的機(jī)制是：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。血糖峰值降低。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。服藥期間應(yīng)增加碳水化合物的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物的療效。