臨床助理醫(yī)師考試輔導(dǎo):藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制

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藥物對(duì)肝臟的損害可分為兩大類(lèi):
    1.藥物對(duì)肝臟的中毒性損害此類(lèi)與劑量呈正相關(guān),潛伏期短,可直接造成肝細(xì)胞損害,導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。
    2.對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)引起的肝損害某些藥物可引起速發(fā)型或遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng),其過(guò)敏性肝損害又可分為“淤膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其對(duì)肝臟損害的程度與攝入藥量無(wú)關(guān),潛伏期多數(shù)較長(zhǎng)或不定,事前不能預(yù)測(cè)。此類(lèi)有遺傳傾向,可能由于遺傳性酶缺陷的結(jié)果。
    有關(guān)肝損害的機(jī)制概述如下:
    (1)某些藥物損害肝細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線(xiàn)粒體和溶酶體等細(xì)胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線(xiàn)粒體的損傷,導(dǎo)致脂肪代謝障礙,造成肝脂肪性變及由于肝細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體及溶酶體的損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。
    (2)藥物的毒性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死:如異煙肼在體內(nèi)經(jīng)過(guò)乙?;?,分解成異煙酸和乙酰肼,后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導(dǎo)劑使乙酰肼產(chǎn)生增多,從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。使用藥酶抑制藥(如對(duì)氨基水楊酸)時(shí),則藥物性肝病的發(fā)生率降低。
    (3)在分子水平上干擾肝臟代謝,如甲睪類(lèi)同化激素、雌性激素等可造成肝內(nèi)淤膽。
    (4)藥物作為半抗原,造成過(guò)敏反應(yīng)。藥物或其代謝物在體內(nèi)與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原,使人體產(chǎn)生抗體,引起過(guò)敏反應(yīng),造成肝細(xì)胞損害;如有大量免疫復(fù)合物在肝組織內(nèi)沉著,可造成重癥肝炎。例如紅霉素誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng),可發(fā)生“淤膽型”肝炎。
    3.藥物性肝損害的程度差別很大,其臨床病理分型如下:
    (1)急性型:
    ①肝細(xì)胞型:
    A.肝炎型:很多藥物可引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害,其病理變化輕重不一,與病毒性肝炎的病理改變不易區(qū)別:輕者呈點(diǎn)狀或灶性壞死,重者可呈急性或亞急性重型肝炎病理表現(xiàn)。見(jiàn)于異煙肼、氟烷和對(duì)乙酰氨基酚等藥物引起。
    B.脂肪肝型:肝細(xì)胞脂肪性變,同時(shí)還可有壞死、炎癥和淤膽。大量靜脈滴注四環(huán)素、門(mén)冬酰胺酶等藥物可導(dǎo)致此型。