葉酸由蝶酸(pteroic acid)和谷氨酸結(jié)合構(gòu)成,在植物綠葉中含量豐富故名。在動(dòng)物組織中以肝臟含葉酸最豐富。
食物中的葉酸多以含5分子或7分子谷氨酸的結(jié)合型存在,在腸道中受消化酶的作用水解為游離型而被吸收。若缺乏此種消化酶則可因吸收障礙而致葉酸缺乏。
葉酸在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)變成四氫葉酸(FH4或THFA)才有生理活性。小腸粘膜、肝及骨髓等組織含有葉酸還原酶,在NADPH和維生素C的參與下,可催化此種轉(zhuǎn)變。
四氫葉酸參與體內(nèi)“一碳基團(tuán)”的轉(zhuǎn)移,是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的輔酶。因此,四氫葉酸在體內(nèi)嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。例如N5,N10-甲炔四氫葉酸(N5,N0=CHFH4)和N10-甲酰四氫葉酸(N10-CHO.FH4)可參與嘌呤核苷酸的合成,其中甲炔基(=CH-)和甲?;?CHO)分別成為嘌呤堿中第8位和第2位上兩個(gè)碳原子的來(lái)源。在尿嘧啶脫氧核苷酸(d-UMP)轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(d-TMP)的過(guò)程中,N5,10-甲烯四氫葉酸(N5,N10-CH2-FH4)可供給甲烯基(-CH2-)而形成胸腺嘧啶中的甲基。
由此可見,葉酸與核苷酸的合成有密切關(guān)系,當(dāng)體內(nèi)缺乏葉酸時(shí),“一碳基團(tuán)”的轉(zhuǎn)移發(fā)生障礙,核苷酸特別是胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成減少,以致骨髓中幼紅細(xì)胞DNA的合成受到影響,細(xì)胞分裂增殖的速度明顯下降。此時(shí)血紅蛋白的合成雖也有所減弱,但影響較小。幼紅細(xì)胞可因分裂障礙而使細(xì)胞增大,形成巨幼紅細(xì)胞(megaloblast)。由這種巨幼紅細(xì)胞產(chǎn)生的成熟紅細(xì)胞,其平均體積也較正常大,可在周圍血液中見到,所以葉酸缺乏引起的貧血屬于巨幼細(xì)胞性大紅細(xì)胞性貧血(megaloblastic macrocytic anemia)。因白細(xì)胞分裂增殖同樣需要葉酸,故葉酸缺乏時(shí),尚可見周圍血液中粒細(xì)胞減少,且粒細(xì)胞的體積也偏大,核分葉增多。
人類腸道細(xì)菌能合成葉酸,故一般不發(fā)生缺乏癥,但當(dāng)吸收不良、代謝失?;蚪M織需要過(guò)多,以及長(zhǎng)期使用腸道抑菌藥物或葉酸拮抗藥等狀況下,則可造成葉酸缺乏。葉酸拮抗藥種類很多,其中氨蝶呤(aminopterin)及氨甲蝶呤(methotrexate簡(jiǎn)寫MTX)在結(jié)構(gòu)上與葉酸相似,都是葉酸還原酶的強(qiáng)抑制劑,常用作抗癌藥。
維生素B12結(jié)構(gòu)復(fù)雜,因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基,故又稱為鈷胺素。
維生素B12分子中的鈷(可以是一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的)能與-CN、-OH、-CH3或5-脫氧腺苷等基團(tuán)相連,分別稱為氰鈷胺、羥鈷胺、甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺,后者又稱為輔酶B12。其實(shí),甲基鈷胺也是維生素B12的輔酶形式。維生素B12的兩種輔酶形式一甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺在代謝中的作用各不相同。
甲基鈷胺(CH3.B12)參與體內(nèi)甲基移換反應(yīng)和葉酸代謝,是N5-甲基四氫葉酶甲基移換酶的輔酶。此酶催化N5CH3.FH4和同型半胱氨酸之間不可逆的甲基移換反應(yīng),產(chǎn)生四氫葉酸和蛋氨酸。
N5-CH3-FH3來(lái)源于N5,N10-CH2-FH4的還原,此還原反應(yīng)在體內(nèi)也是不可逆的。由dUMP甲基化生成dTMP時(shí),只能利用N6,N10-CH2-FH4供給甲基,而不能利用N5-CH3.FH4.因此,必須通過(guò)上述甲基移換反應(yīng)使FH4“再生”,從而保證dTMP的不斷合成。
甲基鈷胺的作用是促進(jìn)葉酸的周轉(zhuǎn)利用,以利于胸腺嘧啶脫氧核苷酸和DNA的合成,如果缺乏維生素B12,則葉酸陷入N5-CH3。FH4這個(gè)“陷井”而難以被機(jī)體再利用,猶如缺乏葉酸一樣,所以維生素B12缺乏所引起的貧血,同缺乏葉酸一樣,也是巨幼細(xì)胞性大紅細(xì)胞貧血。
上述以CH3.B12作輔酶的甲基移換反應(yīng)不僅促進(jìn)FH4的再利用,而且還促進(jìn)蛋氨酸的再利用(蛋氨酸→同型半胱氨酸→蛋氨酸,參看氨基酸的代謝)。蛋氨酸經(jīng)活化后可作為甲基供體促進(jìn)膽堿和磷脂的合成,有利于肝臟的代謝。所以臨床上把葉酸和維生素B12作為治療肝臟病的輔助藥物,除了考慮到它們的促核酸與蛋白質(zhì)合成作用外,還考慮到它們有保護(hù)肝臟,防止發(fā)生脂肪肝的作用。
5-脫氧腺苷鈷胺(5-dA.B12)是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶,參與體內(nèi)丙酸的代謝。
體內(nèi)某些氨基酸、奇數(shù)碳脂肪酸和膽固醇分解代謝中可產(chǎn)生丙酰CoA。正常情況下,丙酰CoA經(jīng)羧化生成甲基丙二酰CoA,后者再受甲基丙二酰CoA變位酶和輔酶B12(即5-dA.B12)的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA,最后進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被氧化利用。
食物中的葉酸多以含5分子或7分子谷氨酸的結(jié)合型存在,在腸道中受消化酶的作用水解為游離型而被吸收。若缺乏此種消化酶則可因吸收障礙而致葉酸缺乏。
葉酸在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)變成四氫葉酸(FH4或THFA)才有生理活性。小腸粘膜、肝及骨髓等組織含有葉酸還原酶,在NADPH和維生素C的參與下,可催化此種轉(zhuǎn)變。
四氫葉酸參與體內(nèi)“一碳基團(tuán)”的轉(zhuǎn)移,是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的輔酶。因此,四氫葉酸在體內(nèi)嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。例如N5,N10-甲炔四氫葉酸(N5,N0=CHFH4)和N10-甲酰四氫葉酸(N10-CHO.FH4)可參與嘌呤核苷酸的合成,其中甲炔基(=CH-)和甲?;?CHO)分別成為嘌呤堿中第8位和第2位上兩個(gè)碳原子的來(lái)源。在尿嘧啶脫氧核苷酸(d-UMP)轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(d-TMP)的過(guò)程中,N5,10-甲烯四氫葉酸(N5,N10-CH2-FH4)可供給甲烯基(-CH2-)而形成胸腺嘧啶中的甲基。
由此可見,葉酸與核苷酸的合成有密切關(guān)系,當(dāng)體內(nèi)缺乏葉酸時(shí),“一碳基團(tuán)”的轉(zhuǎn)移發(fā)生障礙,核苷酸特別是胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成減少,以致骨髓中幼紅細(xì)胞DNA的合成受到影響,細(xì)胞分裂增殖的速度明顯下降。此時(shí)血紅蛋白的合成雖也有所減弱,但影響較小。幼紅細(xì)胞可因分裂障礙而使細(xì)胞增大,形成巨幼紅細(xì)胞(megaloblast)。由這種巨幼紅細(xì)胞產(chǎn)生的成熟紅細(xì)胞,其平均體積也較正常大,可在周圍血液中見到,所以葉酸缺乏引起的貧血屬于巨幼細(xì)胞性大紅細(xì)胞性貧血(megaloblastic macrocytic anemia)。因白細(xì)胞分裂增殖同樣需要葉酸,故葉酸缺乏時(shí),尚可見周圍血液中粒細(xì)胞減少,且粒細(xì)胞的體積也偏大,核分葉增多。
人類腸道細(xì)菌能合成葉酸,故一般不發(fā)生缺乏癥,但當(dāng)吸收不良、代謝失?;蚪M織需要過(guò)多,以及長(zhǎng)期使用腸道抑菌藥物或葉酸拮抗藥等狀況下,則可造成葉酸缺乏。葉酸拮抗藥種類很多,其中氨蝶呤(aminopterin)及氨甲蝶呤(methotrexate簡(jiǎn)寫MTX)在結(jié)構(gòu)上與葉酸相似,都是葉酸還原酶的強(qiáng)抑制劑,常用作抗癌藥。
維生素B12結(jié)構(gòu)復(fù)雜,因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基,故又稱為鈷胺素。
維生素B12分子中的鈷(可以是一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的)能與-CN、-OH、-CH3或5-脫氧腺苷等基團(tuán)相連,分別稱為氰鈷胺、羥鈷胺、甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺,后者又稱為輔酶B12。其實(shí),甲基鈷胺也是維生素B12的輔酶形式。維生素B12的兩種輔酶形式一甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺在代謝中的作用各不相同。
甲基鈷胺(CH3.B12)參與體內(nèi)甲基移換反應(yīng)和葉酸代謝,是N5-甲基四氫葉酶甲基移換酶的輔酶。此酶催化N5CH3.FH4和同型半胱氨酸之間不可逆的甲基移換反應(yīng),產(chǎn)生四氫葉酸和蛋氨酸。
N5-CH3-FH3來(lái)源于N5,N10-CH2-FH4的還原,此還原反應(yīng)在體內(nèi)也是不可逆的。由dUMP甲基化生成dTMP時(shí),只能利用N6,N10-CH2-FH4供給甲基,而不能利用N5-CH3.FH4.因此,必須通過(guò)上述甲基移換反應(yīng)使FH4“再生”,從而保證dTMP的不斷合成。
甲基鈷胺的作用是促進(jìn)葉酸的周轉(zhuǎn)利用,以利于胸腺嘧啶脫氧核苷酸和DNA的合成,如果缺乏維生素B12,則葉酸陷入N5-CH3。FH4這個(gè)“陷井”而難以被機(jī)體再利用,猶如缺乏葉酸一樣,所以維生素B12缺乏所引起的貧血,同缺乏葉酸一樣,也是巨幼細(xì)胞性大紅細(xì)胞貧血。
上述以CH3.B12作輔酶的甲基移換反應(yīng)不僅促進(jìn)FH4的再利用,而且還促進(jìn)蛋氨酸的再利用(蛋氨酸→同型半胱氨酸→蛋氨酸,參看氨基酸的代謝)。蛋氨酸經(jīng)活化后可作為甲基供體促進(jìn)膽堿和磷脂的合成,有利于肝臟的代謝。所以臨床上把葉酸和維生素B12作為治療肝臟病的輔助藥物,除了考慮到它們的促核酸與蛋白質(zhì)合成作用外,還考慮到它們有保護(hù)肝臟,防止發(fā)生脂肪肝的作用。
5-脫氧腺苷鈷胺(5-dA.B12)是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶,參與體內(nèi)丙酸的代謝。
體內(nèi)某些氨基酸、奇數(shù)碳脂肪酸和膽固醇分解代謝中可產(chǎn)生丙酰CoA。正常情況下,丙酰CoA經(jīng)羧化生成甲基丙二酰CoA,后者再受甲基丙二酰CoA變位酶和輔酶B12(即5-dA.B12)的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA,最后進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被氧化利用。