2011年公衛(wèi)助理醫(yī)師考試輔導(dǎo):發(fā)育毒性的劑量

字號:

1.劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的表現(xiàn)及原因是:
    (1)機(jī)體在器官形成期間,與具有發(fā)育毒性的化合物接觸,可以出現(xiàn)畸形,但也可引起胚胎致死。當(dāng)劑量增加時,毒性作用增強(qiáng),但二者增強(qiáng)程度并不一定成比例,往往胚胎致死作用增強(qiáng)更較明顯,而致畸作用并不如此。由于胚胎死亡增加,畸胎數(shù)將因而減少。
    (2)某種致畸物可以引起一定的畸形,但在同一條件下,給予更高的劑量,并不出現(xiàn)同一類型畸形??赡苡捎谳^高劑量往往造成較為嚴(yán)重的畸形,較低劑量一般引起的輕度畸形,而嚴(yán)重畸形有時可將輕度畸形掩蓋。例如一種致畸物在低劑量時,可以誘發(fā)多趾,中等劑量時則誘發(fā)肢長骨縮短,高劑量時可造成缺肢或無肢。
    (3)許多致畸物除具有致畸作用外,還有可能同時出現(xiàn)胚胎死亡和生長遲緩;而且不同表現(xiàn)還可以相互影響,又無一定規(guī)律。因此劑量效應(yīng)關(guān)系更為復(fù)雜。
    2.致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭
    無作用劑量與100%致畸劑量之間距離較小,一般相差1倍,曲線斜率也較大,亦即致畸帶較為狹小。往往100%致畸劑量即可出現(xiàn)胚胎死亡,劑量再增加,即引起母體死亡。還有人觀察到致畸作用無作用劑量與引起100%胚胎死亡的最低劑量僅相差2~3倍。例如劑量為5~10mg/kg體重的環(huán)磷酰胺給予受孕小鼠不表現(xiàn)致畸作用,但增加到40mg/kg體重,可引起100%胚胎死亡。
    致畸物劑量與反應(yīng)關(guān)系說明在致畸試驗(yàn)中,劑量的選擇具有重要意義。因致畸試驗(yàn)主要觀察指標(biāo)為活產(chǎn)胎仔出生時存在的畸形,所以如果胚胎或胎仔大量死亡,則影響對致畸作用的觀察,即使受試物有致畸作用,亦將被掩蓋,無法被觀察到。
    3.致畸作用無作用劑量問題尚有不同意見:
    一般認(rèn)為機(jī)體接觸低于致畸閾劑量的致畸物時,先天畸形、胚胎致死和生長遲緩發(fā)生率的自然本底質(zhì)并不增高,表明這一劑量即為無作用劑量。但也有人認(rèn)為致畸作用中的無作用劑量問題并無解決,主要是目前對于低劑量致畸物的作用與畸形自然發(fā)生率的本底值,尚不能明確區(qū)分。
    掌握致畸作用中劑量與效應(yīng)關(guān)系的規(guī)律,對外源化學(xué)物致畸試驗(yàn)中適當(dāng)劑量的確定,具有重要意義。過低劑量不足以顯示確實(shí)存在的致畸作用,可得出錯誤的結(jié)論;劑量過高可使大量胚胎死亡或?qū)δ阁w毒性作用過強(qiáng),都可影響結(jié)果的正確性。另外,評定一種致畸物對人體危害時,應(yīng)充分考慮人體可能實(shí)際接觸的劑量。