發(fā)育的特點是在大小、生物化學和生理學、形態(tài)和功能方面的變化。這些變化受到管理基因轉錄的因素調(diào)節(jié)，這些因素在胚胎的基因組中使調(diào)節(jié)基因活動，而且連續(xù)的基因激話作用次第持續(xù)貫穿發(fā)育?，F(xiàn)在，細胞間和細胞內(nèi)對正常發(fā)育所必要的信號傳導路徑已被闡明，已知它們依賴于轉錄、翻譯，以及翻譯后（如，磷酸化作用）的調(diào)控。
化學毒物對發(fā)育損傷的機制十分復雜，多數(shù)還不清楚。Wilsom（1977）提出了畸形發(fā)生的9種機制，包括突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復之間的平衡。
1.干擾基因表達 某些基因的表達受到抑制或異常表達可能引起畸形。如有報道在培養(yǎng)的小鼠胚胎中用反義寡核苷酸探針抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，都可產(chǎn)生中腦和后腦，或中腦、后腦和脊髓的畸形。剔除Wnt-1基因的突變小鼠也可產(chǎn)生中腦和后腦的畸形。反之，如向小鼠胚胎中加人雞的β－肌動蛋白啟動子時，Hox-1.1基因表達，并產(chǎn)生多種顱臉部和頸椎的畸形。
2.基因突變與染色體畸變 已發(fā)現(xiàn)誘變原有潛在致畸性，如電離輻射、烷化劑、亞硝酸鹽、多數(shù)致癌物都可能致畸。實驗證明，妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜內(nèi)注入CP及其兩個代謝活化的致畸性產(chǎn)物PM或AC后，CP和AC引起了腦積水、露眼、腭裂、小頜畸形、臍疝、尾部和肢部缺陷；而PM僅僅引起腦積水，尾部和肢部缺陷。3H標記CP的實驗顯示大約87％的放射性與蛋白質(zhì)結合，5％與DNA結合，8％與RNA結合。使用堿洗脫，證實CP和PM引起單鏈DNA斷裂，以及DNA-DNA和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。進一步的實驗證實：PM的一個單功能烷化衍生物，有能力產(chǎn)生單鏈斷裂但無DNA交聯(lián)作用，引起了和PM一樣的效應譜；而PM的一個非烷化衍生物（CP類似物）和AC不引起DNA損傷。AC易與蛋白質(zhì)結合，而PM易與DNA結合。PM和AC對培養(yǎng)中的肢芽有明顯的不同效應。這些結果提示PM和AC在胚胎中有不同的靶，PM對CP誘導的DNA損傷有責任，而AC可能通過與蛋白質(zhì)結合而致畸。 中華考試論壇
有報道染色體畸變占人類發(fā)育缺陷原因的3％左右。這數(shù)字可能比實際低得多，因為常染色體數(shù)目的過多或缺少常常使胚胎死亡，難以發(fā)現(xiàn)或未作檢查。而生殖丟失占很大比例?，F(xiàn)在，大量的研究已證實，自發(fā)流產(chǎn)的胚胎中至少50％存在染色體畸變（主要是不分離）。電離輻射，病毒以及能引起染色體畸變的某些化學毒物都有致畸作用。
3.損傷細胞和分子水平的翻譯 細胞增殖對發(fā)育顯然是必要的。細胞增殖率在個體發(fā)生過程中空間和時間都在變化，在胚胎中細胞增殖、分化和凋亡之間有精致的平衡。用CP處理妊娠第10天大鼠，引起胚胎的S-期細胞周期阻斷，在細胞迅速增殖區(qū)域觀察到細胞死亡。細胞周期長度的不同可能部分地影響敏感性。如：胚胎的神經(jīng)上皮對CP誘導的細胞死亡相當敏感，而心臟有抵抗力。第10天大鼠胚胎神經(jīng)上皮的細胞周期時間大約為9.5h，而在心臟中的細胞周期大約是13.4h，這是由于心臟細胞比神經(jīng)上皮有更長的Go／Gl期。對DNA的損傷可在G1-s轉換時、S期和G2-M轉換時抑制細胞周期的進展。 CP誘導DNA損傷可導致細胞周期混亂和特定的細胞群體中的細胞死亡。如果DHA損傷被修復，細胞周期能恢復正常，但如果損傷太廣泛，或細胞周期抑制太久，可能引發(fā)凋亡。在全胚胎培養(yǎng)中使用活化的CP也觀察到相似的胚胎細胞周期阻斷和細胞死亡。
4.細胞調(diào)亡 細胞凋亡，又叫程序性細胞死亡，指胚胎中在遺傳基因的控制之下的特定類型的細胞死亡。凋亡對來自原基的結構的造型是必需的。有不少致畸物，如細胞生長依賴激素、乙醇、抗癌藥物都能促進細胞凋亡。
在凋亡中起一定作用的基因在不斷增長。p53基因，有腫瘤抑制基因的作用，能促進凋亡或生長停止。在正常的發(fā)育期間出現(xiàn)的凋亡不需要p53基因，例如，有p53-缺陷的胚胎能正常發(fā)育。然而，p53可能在對DNA損傷的反應中對導致生長停止或凋亡有重要作用。如，與正常純合子（十／十）的對照相比較，在雜合子p53缺陷（P／十）妊娠小鼠的子代中，苯并[a ]芘引起的胎兒吸收和產(chǎn)后死亡的發(fā)病率分別增加了3倍和10倍以上。生長因子和一些細胞因子（IL-3，IL-6）能預防p53-依賴的凋亡。
c-myc產(chǎn)物的表達使DNA持續(xù)不斷地合成，而面臨DNA損傷時它可能促成凋亡。Bcl-2有作為凋亡的阻遏物的功能和與類似物Bax結合的功能，Bax可與它自己或與Bcl-2成為二聚物。Bax同型二聚體促成細胞死亡，Bcl-2／Bax異型二聚體抑制細胞死亡。
已證實，致畸因子過高熱、環(huán)磷酰胺或砷酸鹽處理著床后的小鼠胚胎，在一些胚芽組織中與凋亡一起導致DNA斷裂、caspase-3的話化和多聚（腺甘酸二磷酸-核糖）聚合酶（PABP）的分裂。這些因子還能引起胚胎線粒體的改變而造成細胞色素C的釋放，并造成caspase-3上游的活化因子caspase-9的活化。
5.干擾細胞 細胞交互作用反應停的代謝活化產(chǎn)物引起胚胎細胞的粘連受體（adhesive receptors）下調(diào)，阻礙發(fā)育過程中細胞與細胞和細胞與基質(zhì)之間的相互作用，干擾了細胞之間的通訊從而導致肢芽結構異常。
6.通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 已知對卵黃囊或絨（毛）膜尿囊胎盤有毒性的毒物有46個，包括鎘（Cd）砷或汞、香煙、乙醇、可卡因、內(nèi)毒素和水楊酸鈉等。如Cd在妊娠中晚期通過引起胎盤毒性（壞死，減少血流）和抑制對營養(yǎng)物質(zhì)的傳送導致發(fā)育毒性。
實驗發(fā)現(xiàn)，在妊娠晚期大鼠體內(nèi)注入Cd造成胎兒死亡，但幾乎沒有的進入胎兒體內(nèi)，而是在10h內(nèi)伴隨子宮胎盤血流減少發(fā)生胎兒死亡；如胎兒直接注射Cd，盡管胎兒的Cd負荷比母體給藥后高幾乎10倍，胎兒死亡僅只有輕微增加。此外，Cd可在胎盤誘導金屬結合蛋白（或稱金屬硫蛋白，MT），而MT對Zn有高親和力，可在胎盤中結合Zn而干擾Zn轉移通過胎盤。Cd的理化性質(zhì)與必需元素鋅（Zn）相似，可競爭性抑制人類通過胎盤微泡吸收Zn跨膜轉運，以及競爭性地在胎盤中抑制其他的Zn依賴的過程。聯(lián)合給予Zn可以改善Cd的發(fā)育毒性。
7.干擾母體穩(wěn)態(tài) 二氟苯水楊酸，引起兔的中軸骨骼缺陷。其發(fā)育毒性劑量引起嚴重的母體貧血并損耗紅細胞ATP水平。妊娠第5天給單劑量的二氟苯水楊酸引起持續(xù)到第15天的母體貧血，而這正是缺氧引起類似的中軸骨傷缺陷的關鍵日子，胚胎中血藥濃度低于母體的血藥峰水平的5％。因此，二氟苯水楊酸對兔的致畸性或許是由于母體的貧血造成缺氧的結果。
苯妥英在實驗動物中能影響母體的葉酸代謝致畸。孕第10天，易感的A／J小鼠的心率劑量依賴性地被苯妥英降低，實驗性給氧可減少小鼠中苯妥英的致畸性；而抗性的C57B1／6J小鼠心率不降低。因而認為，畸形與母體的心率降低和胚胎的缺氧有關。
化學毒物對發(fā)育損傷的機制十分復雜，多數(shù)還不清楚。Wilsom（1977）提出了畸形發(fā)生的9種機制，包括突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復之間的平衡。
1.干擾基因表達 某些基因的表達受到抑制或異常表達可能引起畸形。如有報道在培養(yǎng)的小鼠胚胎中用反義寡核苷酸探針抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，都可產(chǎn)生中腦和后腦，或中腦、后腦和脊髓的畸形。剔除Wnt-1基因的突變小鼠也可產(chǎn)生中腦和后腦的畸形。反之，如向小鼠胚胎中加人雞的β－肌動蛋白啟動子時，Hox-1.1基因表達，并產(chǎn)生多種顱臉部和頸椎的畸形。
2.基因突變與染色體畸變 已發(fā)現(xiàn)誘變原有潛在致畸性，如電離輻射、烷化劑、亞硝酸鹽、多數(shù)致癌物都可能致畸。實驗證明，妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜內(nèi)注入CP及其兩個代謝活化的致畸性產(chǎn)物PM或AC后，CP和AC引起了腦積水、露眼、腭裂、小頜畸形、臍疝、尾部和肢部缺陷；而PM僅僅引起腦積水，尾部和肢部缺陷。3H標記CP的實驗顯示大約87％的放射性與蛋白質(zhì)結合，5％與DNA結合，8％與RNA結合。使用堿洗脫，證實CP和PM引起單鏈DNA斷裂，以及DNA-DNA和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。進一步的實驗證實：PM的一個單功能烷化衍生物，有能力產(chǎn)生單鏈斷裂但無DNA交聯(lián)作用，引起了和PM一樣的效應譜；而PM的一個非烷化衍生物（CP類似物）和AC不引起DNA損傷。AC易與蛋白質(zhì)結合，而PM易與DNA結合。PM和AC對培養(yǎng)中的肢芽有明顯的不同效應。這些結果提示PM和AC在胚胎中有不同的靶，PM對CP誘導的DNA損傷有責任，而AC可能通過與蛋白質(zhì)結合而致畸。 中華考試論壇
有報道染色體畸變占人類發(fā)育缺陷原因的3％左右。這數(shù)字可能比實際低得多，因為常染色體數(shù)目的過多或缺少常常使胚胎死亡，難以發(fā)現(xiàn)或未作檢查。而生殖丟失占很大比例?，F(xiàn)在，大量的研究已證實，自發(fā)流產(chǎn)的胚胎中至少50％存在染色體畸變（主要是不分離）。電離輻射，病毒以及能引起染色體畸變的某些化學毒物都有致畸作用。
3.損傷細胞和分子水平的翻譯 細胞增殖對發(fā)育顯然是必要的。細胞增殖率在個體發(fā)生過程中空間和時間都在變化，在胚胎中細胞增殖、分化和凋亡之間有精致的平衡。用CP處理妊娠第10天大鼠，引起胚胎的S-期細胞周期阻斷，在細胞迅速增殖區(qū)域觀察到細胞死亡。細胞周期長度的不同可能部分地影響敏感性。如：胚胎的神經(jīng)上皮對CP誘導的細胞死亡相當敏感，而心臟有抵抗力。第10天大鼠胚胎神經(jīng)上皮的細胞周期時間大約為9.5h，而在心臟中的細胞周期大約是13.4h，這是由于心臟細胞比神經(jīng)上皮有更長的Go／Gl期。對DNA的損傷可在G1-s轉換時、S期和G2-M轉換時抑制細胞周期的進展。 CP誘導DNA損傷可導致細胞周期混亂和特定的細胞群體中的細胞死亡。如果DHA損傷被修復，細胞周期能恢復正常，但如果損傷太廣泛，或細胞周期抑制太久，可能引發(fā)凋亡。在全胚胎培養(yǎng)中使用活化的CP也觀察到相似的胚胎細胞周期阻斷和細胞死亡。
4.細胞調(diào)亡 細胞凋亡，又叫程序性細胞死亡，指胚胎中在遺傳基因的控制之下的特定類型的細胞死亡。凋亡對來自原基的結構的造型是必需的。有不少致畸物，如細胞生長依賴激素、乙醇、抗癌藥物都能促進細胞凋亡。
在凋亡中起一定作用的基因在不斷增長。p53基因，有腫瘤抑制基因的作用，能促進凋亡或生長停止。在正常的發(fā)育期間出現(xiàn)的凋亡不需要p53基因，例如，有p53-缺陷的胚胎能正常發(fā)育。然而，p53可能在對DNA損傷的反應中對導致生長停止或凋亡有重要作用。如，與正常純合子（十／十）的對照相比較，在雜合子p53缺陷（P／十）妊娠小鼠的子代中，苯并[a ]芘引起的胎兒吸收和產(chǎn)后死亡的發(fā)病率分別增加了3倍和10倍以上。生長因子和一些細胞因子（IL-3，IL-6）能預防p53-依賴的凋亡。
c-myc產(chǎn)物的表達使DNA持續(xù)不斷地合成，而面臨DNA損傷時它可能促成凋亡。Bcl-2有作為凋亡的阻遏物的功能和與類似物Bax結合的功能，Bax可與它自己或與Bcl-2成為二聚物。Bax同型二聚體促成細胞死亡，Bcl-2／Bax異型二聚體抑制細胞死亡。
已證實，致畸因子過高熱、環(huán)磷酰胺或砷酸鹽處理著床后的小鼠胚胎，在一些胚芽組織中與凋亡一起導致DNA斷裂、caspase-3的話化和多聚（腺甘酸二磷酸-核糖）聚合酶（PABP）的分裂。這些因子還能引起胚胎線粒體的改變而造成細胞色素C的釋放，并造成caspase-3上游的活化因子caspase-9的活化。
5.干擾細胞 細胞交互作用反應停的代謝活化產(chǎn)物引起胚胎細胞的粘連受體（adhesive receptors）下調(diào)，阻礙發(fā)育過程中細胞與細胞和細胞與基質(zhì)之間的相互作用，干擾了細胞之間的通訊從而導致肢芽結構異常。
6.通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 已知對卵黃囊或絨（毛）膜尿囊胎盤有毒性的毒物有46個，包括鎘（Cd）砷或汞、香煙、乙醇、可卡因、內(nèi)毒素和水楊酸鈉等。如Cd在妊娠中晚期通過引起胎盤毒性（壞死，減少血流）和抑制對營養(yǎng)物質(zhì)的傳送導致發(fā)育毒性。
實驗發(fā)現(xiàn)，在妊娠晚期大鼠體內(nèi)注入Cd造成胎兒死亡，但幾乎沒有的進入胎兒體內(nèi)，而是在10h內(nèi)伴隨子宮胎盤血流減少發(fā)生胎兒死亡；如胎兒直接注射Cd，盡管胎兒的Cd負荷比母體給藥后高幾乎10倍，胎兒死亡僅只有輕微增加。此外，Cd可在胎盤誘導金屬結合蛋白（或稱金屬硫蛋白，MT），而MT對Zn有高親和力，可在胎盤中結合Zn而干擾Zn轉移通過胎盤。Cd的理化性質(zhì)與必需元素鋅（Zn）相似，可競爭性抑制人類通過胎盤微泡吸收Zn跨膜轉運，以及競爭性地在胎盤中抑制其他的Zn依賴的過程。聯(lián)合給予Zn可以改善Cd的發(fā)育毒性。
7.干擾母體穩(wěn)態(tài) 二氟苯水楊酸，引起兔的中軸骨骼缺陷。其發(fā)育毒性劑量引起嚴重的母體貧血并損耗紅細胞ATP水平。妊娠第5天給單劑量的二氟苯水楊酸引起持續(xù)到第15天的母體貧血，而這正是缺氧引起類似的中軸骨傷缺陷的關鍵日子，胚胎中血藥濃度低于母體的血藥峰水平的5％。因此，二氟苯水楊酸對兔的致畸性或許是由于母體的貧血造成缺氧的結果。
苯妥英在實驗動物中能影響母體的葉酸代謝致畸。孕第10天，易感的A／J小鼠的心率劑量依賴性地被苯妥英降低，實驗性給氧可減少小鼠中苯妥英的致畸性；而抗性的C57B1／6J小鼠心率不降低。因而認為，畸形與母體的心率降低和胚胎的缺氧有關。