漿細(xì)胞病系指漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的B淋巴細(xì)胞過(guò)度增殖所引起的一組疾病，血清或尿中出現(xiàn)過(guò)量的單克隆免疫球蛋白或其輕鏈或重鏈片段為其特征。
正常免疫球蛋白皆由多株(克隆)漿細(xì)胞所產(chǎn)生，所以血清蛋白電泳顯示不均一性的波形。發(fā)生漿細(xì)胞病時(shí)，異常漿細(xì)胞株增殖，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白或其輕鏈或重鏈片段。因此在極大多數(shù)漿細(xì)胞病的血清或尿液中可找到結(jié)構(gòu)單一、在蛋白電泳時(shí)呈現(xiàn)基底較窄而均一的單峰，稱(chēng)為M蛋白。M蛋白有以下三種類(lèi)型：①完整的免疫球蛋白分子，其輕鏈僅一具種抗原性，不是K鏈即為λ鏈；②游離的K或一鏈，即Bence Jones protein，或稱(chēng)凝溶蛋白；⑧僅有重鏈的片段而無(wú)相應(yīng)輕鏈。
本組疾病包括：①骨髓瘤(孤立性、多發(fā)性、髓外骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病)，原發(fā)性巨球蛋白血癥，重鏈病(γ、α及μ)、原發(fā)性淀粉樣變性；②未定性(良性)單克隆免疫球蛋白。后者除有M蛋白外并無(wú)臨床表現(xiàn)。病情可能是良性的，也有個(gè)別多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。（其中骨髓瘤是重點(diǎn)掌握內(nèi)容）。
多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。骨髓內(nèi)有異常漿細(xì)胞(或稱(chēng)骨髓瘤細(xì)胞)的增殖，引起骨骼破壞，血清出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)Bence～Jones蛋白(凝溶蛋白)；最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。
（一）病因和發(fā)病機(jī)制 C—myc基因重組，部分有高水平的Hras基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可能與本病發(fā)生有關(guān)。被激活的癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物可能促使一株漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增殖。目前認(rèn)為骨髓瘤細(xì)胞起源于前B細(xì)胞或更早階段。淋巴因子中特別白介素6(ⅠL～6)是B細(xì)胞的出生和分化因子，而進(jìn)行性骨髓瘤患者骨髓中ⅠL～6異常升高。目前認(rèn)為ⅠL～6等淋巴因子分泌的調(diào)節(jié)異常與骨髓瘤發(fā)病有關(guān)。
（二）臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡大多在50～60歲之間。臨床表現(xiàn)如下：
1．骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼和其他組織器官的浸官的浸潤(rùn)與破壞所引起臨床表現(xiàn)
（1）骨痛骨髓瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)大量增生。骨髓瘤細(xì)胞可產(chǎn)生白介素Ⅰ、淋巴細(xì)胞毒素、腫瘤壞死因子等；這些因子激活主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后驟然劇痛者有自發(fā)性骨折可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎上腰椎。多處助骨或脊柱骨可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞顯著浸潤(rùn)骨骼時(shí)，可引起局部大小不一腫塊，多見(jiàn)于紅骨髓部位如肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠結(jié)節(jié)者為本病特征。極少數(shù)病例僅有單個(gè)骨骼損害，稱(chēng)為孤立性骨髓瘤。
（2）髓外浸潤(rùn)以肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟為多見(jiàn)。病程長(zhǎng)者，機(jī)會(huì)更多。孤立性骨髓瘤也見(jiàn)于軟組織，如口腔及呼吸道等。
（3）神經(jīng)癥狀以胸腰椎破壞壓縮，壓迫脊髓所導(dǎo)致截癱為多見(jiàn)，其次為神經(jīng)根損害。
2．血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn)
（1）感染容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。
（2）高粘滯性綜合征癥狀有頭昏、眩暈，眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。
3．出血傾向以鼻衄和牙齦出血為多見(jiàn)，皮膚紫癜也可發(fā)生。出血原因有：①除血小板減少外，M蛋白包在血小板表面，影響血小板功能；②凝血障礙，M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ活性；⑧血管壁因素，高球蛋白血癥和淀粉樣變對(duì)血管壁也有損傷。
4．腎功能損害常為本病重要表現(xiàn)之一。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿甚至腎功能衰竭，為僅次于感染的致死原因。
5．其他少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見(jiàn)于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其他內(nèi)臟。
（三）實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
1．血液①貧血可為首見(jiàn)征象，多屬正常細(xì)胞、正常色素型。②紅細(xì)胞在血片上排列成錢(qián)串狀，可伴有少數(shù)幼?！准t細(xì)胞。血沉顯著增快。③晚期有全血細(xì)胞減少，并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過(guò)2000／μL者，稱(chēng)為漿細(xì)胞性白血病。
2．骨髓主要為漿細(xì)胞系異常增生(至少占有核細(xì)胞數(shù)的15%)，并伴有質(zhì)的改變。①骨髓瘤細(xì)胞大小形態(tài)不一，成堆出現(xiàn)。②細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見(jiàn)多核(2～3個(gè)核)，核內(nèi)有核仁1～4個(gè)，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見(jiàn)嗜酸球狀包涵體（Rusel小體）或大小不等空泡(mort cell)。核染色質(zhì)稍疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不成車(chē)輪狀排列。③電鏡下骨髓瘤細(xì)胞有發(fā)達(dá)的高爾基體和擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，后者常呈板層狀或囊泡狀。
3．血液生化檢查
（1）異常球蛋白血癥血清異常球蛋白增多而白蛋白正常或減少。此外尚有及少數(shù)患者血清或尿中不能分離出M蛋白(約1%)，稱(chēng)為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中尚存在冷球蛋白。
（2）血鈣磷測(cè)定因骨質(zhì)廣泛破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，以及M蛋白與鈣結(jié)合，使結(jié)合鈣增加。晚期腎功能減退，血磷也增高。由于本病主要為溶骨性改變而無(wú)新骨形成，所以血清堿性磷酸酶一般正常或輕度增加。
（3）血清β微球蛋白及血清乳酸脫氫酶活力高于正常。血清α微球蛋白是由漿細(xì)胞分泌的；經(jīng)與血清肌酐糾正后與全身瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。
（4）尿和腎功能檢查90%以上患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌酐可以增高。約半牧患者尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。
4．X線(xiàn)檢查本病骨骼病變可有以下三種X線(xiàn)發(fā)現(xiàn)：①早期為骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)、大小不等溶骨性損害，常見(jiàn)于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；③病理性骨折，常發(fā)生于肋骨、脊柱、胸骨。個(gè)別有骨質(zhì)硬化。少數(shù)早期患者可無(wú)骨骼X線(xiàn)表現(xiàn)。
（四）診斷和鑒別診斷主要依據(jù)為：①M(fèi)蛋白；②溶骨性損害；⑧骨髓瘤，骨髓涂片上至少超過(guò)15%，形態(tài)不正常。三項(xiàng)中至少有二項(xiàng)陽(yáng)性，結(jié)合臨床可作出診斷。
鑒別：①反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥，可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬變、轉(zhuǎn)移癌等引起。漿細(xì)胞一般不超過(guò)15%且無(wú)形態(tài)異常；②良性單克隆丙球蛋白血癥，無(wú)骨骼病變，骨髓中漿細(xì)胞增多不明顯，單克隆免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷數(shù)年而無(wú)變化；③單克隆丙球蛋白也偶見(jiàn)于慢性肝炎、膠原病、淋巴瘤、白血病等；凝溶蛋白尿也偶見(jiàn)于淋巴瘤、白血病和癌腫患者；④本病的骨病變須與骨轉(zhuǎn)移癌、老年性骨質(zhì)疏松、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)相鑒別。
（五）治療
1．化學(xué)治療
抗骨髓瘤的化學(xué)治療也分為誘導(dǎo)緩解和維持鞏固兩階段。療效標(biāo)準(zhǔn)以M蛋白減少75%以上(濃度降至25g／L以下)或尿中凝溶蛋白排出量減少90%以上(24h尿凝溶蛋白排出量減少到小于0．2g)即認(rèn)為治療顯著有效。
（1）初治病例可先選用MP方案。如果MP無(wú)效或緩解后又復(fù)發(fā)者，應(yīng)作為難治性病例，可使用VAD或M２方案。（2）維持治療采用MP、M2或多種藥物聯(lián)合方案如VMCP(長(zhǎng)春新堿、馬法侖、環(huán)磷酰胺及潑尼松)、VBAP(長(zhǎng)春新堿、卡氮芥、阿霉素、潑尼松)等用于維持治療，但無(wú)一方案能取得長(zhǎng)期緩解的效果。
2．干擾素體外試驗(yàn)證實(shí)干擾素有抑制骨髓瘤細(xì)胞集落生成。與MP方案合并應(yīng)用，不僅提高初治者顯著有效率而且尚可延長(zhǎng)中數(shù)存活期，效果比單獨(dú)用MP或M為好。此外干擾素也可用于化療后維持治療，可延長(zhǎng)緩解期和存活期。對(duì)晚期或難治性病例，干擾素很難奏效。副反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、厭食，嗜睡及骨髓抑制。用藥后反應(yīng)嚴(yán)重，或持續(xù)治療8周無(wú)效，應(yīng)考慮停藥。
3．骨髓移植
化療及干擾素均不能治愈。多采用大劑量馬法侖和分次全身放射治療。待化療取得顯著療效后再行移植，效果較好，與性別、年齡無(wú)顯著影響。為了減少移植物抗宿主病發(fā)生率，故應(yīng)嚴(yán)格選擇病例和供髓者。
正常免疫球蛋白皆由多株(克隆)漿細(xì)胞所產(chǎn)生，所以血清蛋白電泳顯示不均一性的波形。發(fā)生漿細(xì)胞病時(shí)，異常漿細(xì)胞株增殖，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白或其輕鏈或重鏈片段。因此在極大多數(shù)漿細(xì)胞病的血清或尿液中可找到結(jié)構(gòu)單一、在蛋白電泳時(shí)呈現(xiàn)基底較窄而均一的單峰，稱(chēng)為M蛋白。M蛋白有以下三種類(lèi)型：①完整的免疫球蛋白分子，其輕鏈僅一具種抗原性，不是K鏈即為λ鏈；②游離的K或一鏈，即Bence Jones protein，或稱(chēng)凝溶蛋白；⑧僅有重鏈的片段而無(wú)相應(yīng)輕鏈。
本組疾病包括：①骨髓瘤(孤立性、多發(fā)性、髓外骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病)，原發(fā)性巨球蛋白血癥，重鏈病(γ、α及μ)、原發(fā)性淀粉樣變性；②未定性(良性)單克隆免疫球蛋白。后者除有M蛋白外并無(wú)臨床表現(xiàn)。病情可能是良性的，也有個(gè)別多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。（其中骨髓瘤是重點(diǎn)掌握內(nèi)容）。
多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。骨髓內(nèi)有異常漿細(xì)胞(或稱(chēng)骨髓瘤細(xì)胞)的增殖，引起骨骼破壞，血清出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)Bence～Jones蛋白(凝溶蛋白)；最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。
（一）病因和發(fā)病機(jī)制 C—myc基因重組，部分有高水平的Hras基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可能與本病發(fā)生有關(guān)。被激活的癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物可能促使一株漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增殖。目前認(rèn)為骨髓瘤細(xì)胞起源于前B細(xì)胞或更早階段。淋巴因子中特別白介素6(ⅠL～6)是B細(xì)胞的出生和分化因子，而進(jìn)行性骨髓瘤患者骨髓中ⅠL～6異常升高。目前認(rèn)為ⅠL～6等淋巴因子分泌的調(diào)節(jié)異常與骨髓瘤發(fā)病有關(guān)。
（二）臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡大多在50～60歲之間。臨床表現(xiàn)如下：
1．骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼和其他組織器官的浸官的浸潤(rùn)與破壞所引起臨床表現(xiàn)
（1）骨痛骨髓瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)大量增生。骨髓瘤細(xì)胞可產(chǎn)生白介素Ⅰ、淋巴細(xì)胞毒素、腫瘤壞死因子等；這些因子激活主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后驟然劇痛者有自發(fā)性骨折可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎上腰椎。多處助骨或脊柱骨可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞顯著浸潤(rùn)骨骼時(shí)，可引起局部大小不一腫塊，多見(jiàn)于紅骨髓部位如肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠結(jié)節(jié)者為本病特征。極少數(shù)病例僅有單個(gè)骨骼損害，稱(chēng)為孤立性骨髓瘤。
（2）髓外浸潤(rùn)以肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟為多見(jiàn)。病程長(zhǎng)者，機(jī)會(huì)更多。孤立性骨髓瘤也見(jiàn)于軟組織，如口腔及呼吸道等。
（3）神經(jīng)癥狀以胸腰椎破壞壓縮，壓迫脊髓所導(dǎo)致截癱為多見(jiàn)，其次為神經(jīng)根損害。
2．血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn)
（1）感染容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。
（2）高粘滯性綜合征癥狀有頭昏、眩暈，眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。
3．出血傾向以鼻衄和牙齦出血為多見(jiàn)，皮膚紫癜也可發(fā)生。出血原因有：①除血小板減少外，M蛋白包在血小板表面，影響血小板功能；②凝血障礙，M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ活性；⑧血管壁因素，高球蛋白血癥和淀粉樣變對(duì)血管壁也有損傷。
4．腎功能損害常為本病重要表現(xiàn)之一。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿甚至腎功能衰竭，為僅次于感染的致死原因。
5．其他少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見(jiàn)于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其他內(nèi)臟。
（三）實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
1．血液①貧血可為首見(jiàn)征象，多屬正常細(xì)胞、正常色素型。②紅細(xì)胞在血片上排列成錢(qián)串狀，可伴有少數(shù)幼?！准t細(xì)胞。血沉顯著增快。③晚期有全血細(xì)胞減少，并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過(guò)2000／μL者，稱(chēng)為漿細(xì)胞性白血病。
2．骨髓主要為漿細(xì)胞系異常增生(至少占有核細(xì)胞數(shù)的15%)，并伴有質(zhì)的改變。①骨髓瘤細(xì)胞大小形態(tài)不一，成堆出現(xiàn)。②細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見(jiàn)多核(2～3個(gè)核)，核內(nèi)有核仁1～4個(gè)，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見(jiàn)嗜酸球狀包涵體（Rusel小體）或大小不等空泡(mort cell)。核染色質(zhì)稍疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不成車(chē)輪狀排列。③電鏡下骨髓瘤細(xì)胞有發(fā)達(dá)的高爾基體和擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，后者常呈板層狀或囊泡狀。
3．血液生化檢查
（1）異常球蛋白血癥血清異常球蛋白增多而白蛋白正常或減少。此外尚有及少數(shù)患者血清或尿中不能分離出M蛋白(約1%)，稱(chēng)為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中尚存在冷球蛋白。
（2）血鈣磷測(cè)定因骨質(zhì)廣泛破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，以及M蛋白與鈣結(jié)合，使結(jié)合鈣增加。晚期腎功能減退，血磷也增高。由于本病主要為溶骨性改變而無(wú)新骨形成，所以血清堿性磷酸酶一般正常或輕度增加。
（3）血清β微球蛋白及血清乳酸脫氫酶活力高于正常。血清α微球蛋白是由漿細(xì)胞分泌的；經(jīng)與血清肌酐糾正后與全身瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。
（4）尿和腎功能檢查90%以上患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌酐可以增高。約半牧患者尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。
4．X線(xiàn)檢查本病骨骼病變可有以下三種X線(xiàn)發(fā)現(xiàn)：①早期為骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)、大小不等溶骨性損害，常見(jiàn)于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；③病理性骨折，常發(fā)生于肋骨、脊柱、胸骨。個(gè)別有骨質(zhì)硬化。少數(shù)早期患者可無(wú)骨骼X線(xiàn)表現(xiàn)。
（四）診斷和鑒別診斷主要依據(jù)為：①M(fèi)蛋白；②溶骨性損害；⑧骨髓瘤，骨髓涂片上至少超過(guò)15%，形態(tài)不正常。三項(xiàng)中至少有二項(xiàng)陽(yáng)性，結(jié)合臨床可作出診斷。
鑒別：①反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥，可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬變、轉(zhuǎn)移癌等引起。漿細(xì)胞一般不超過(guò)15%且無(wú)形態(tài)異常；②良性單克隆丙球蛋白血癥，無(wú)骨骼病變，骨髓中漿細(xì)胞增多不明顯，單克隆免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷數(shù)年而無(wú)變化；③單克隆丙球蛋白也偶見(jiàn)于慢性肝炎、膠原病、淋巴瘤、白血病等；凝溶蛋白尿也偶見(jiàn)于淋巴瘤、白血病和癌腫患者；④本病的骨病變須與骨轉(zhuǎn)移癌、老年性骨質(zhì)疏松、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)相鑒別。
（五）治療
1．化學(xué)治療
抗骨髓瘤的化學(xué)治療也分為誘導(dǎo)緩解和維持鞏固兩階段。療效標(biāo)準(zhǔn)以M蛋白減少75%以上(濃度降至25g／L以下)或尿中凝溶蛋白排出量減少90%以上(24h尿凝溶蛋白排出量減少到小于0．2g)即認(rèn)為治療顯著有效。
（1）初治病例可先選用MP方案。如果MP無(wú)效或緩解后又復(fù)發(fā)者，應(yīng)作為難治性病例，可使用VAD或M２方案。（2）維持治療采用MP、M2或多種藥物聯(lián)合方案如VMCP(長(zhǎng)春新堿、馬法侖、環(huán)磷酰胺及潑尼松)、VBAP(長(zhǎng)春新堿、卡氮芥、阿霉素、潑尼松)等用于維持治療，但無(wú)一方案能取得長(zhǎng)期緩解的效果。
2．干擾素體外試驗(yàn)證實(shí)干擾素有抑制骨髓瘤細(xì)胞集落生成。與MP方案合并應(yīng)用，不僅提高初治者顯著有效率而且尚可延長(zhǎng)中數(shù)存活期，效果比單獨(dú)用MP或M為好。此外干擾素也可用于化療后維持治療，可延長(zhǎng)緩解期和存活期。對(duì)晚期或難治性病例，干擾素很難奏效。副反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、厭食，嗜睡及骨髓抑制。用藥后反應(yīng)嚴(yán)重，或持續(xù)治療8周無(wú)效，應(yīng)考慮停藥。
3．骨髓移植
化療及干擾素均不能治愈。多采用大劑量馬法侖和分次全身放射治療。待化療取得顯著療效后再行移植，效果較好，與性別、年齡無(wú)顯著影響。為了減少移植物抗宿主病發(fā)生率，故應(yīng)嚴(yán)格選擇病例和供髓者。