黃熱病（yellow fever）是黃熱病病毒引起的急性傳染病，經(jīng)伊蚊傳播，主要流行于非洲和中、南美洲。臨床特征有發(fā)熱、劇烈頭痛、黃疸、出血和蛋白尿等。
病原學(xué)
病原為黃熱病病毒（yellow fever virus），屬黃病毒科（family Flaviviridae）的黃病毒屬（genus Flavivirus），（過去的蟲媒病毒B組）與同屬的登革熱病毒等有交叉免疫反應(yīng)。病毒顆粒呈球形，直徑37～50nm，外有脂蛋白包膜包紅，包膜表面有刺突。病毒基因組為單股正鏈RNA，分子量約為3.8×106，長(zhǎng)約11kb，只含有一個(gè)長(zhǎng)的開放讀碼框架，約96%的核苷酸在此框架內(nèi)。黃病毒基因組分為二個(gè)區(qū)段：5＇端1/4編碼該病毒3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，即C蛋白（衣殼蛋白）、M蛋白（膜蛋白）和E蛋白（包膜蛋白）；3＇端3/4編碼7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白。基因組的5＇端和3端均有一段非編碼區(qū)。
E蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病毒血凝素和中和抗原決定簇，可能是某些宿主細(xì)胞表面受體的配體，當(dāng)它與受體結(jié)合，可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生感染。E蛋白樘可能是一種膜融合蛋白，可誘導(dǎo)病毒顆粒的包膜與細(xì)胞膜融合，促使病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞而引起感染。M蛋白能導(dǎo)致病毒的感染性增加，并形成病毒顆粒的表面結(jié)構(gòu)。非結(jié)構(gòu)蛋白的作用尚不十分清楚，在病毒免疫反應(yīng)中可能起重要作用。
黃熱病病毒有嗜內(nèi)臟如肝、腎、心等（人和靈長(zhǎng)類）和嗜神經(jīng)（小鼠）的特性。經(jīng)雞胚多次傳代后可獲得作為疫苗的毒力減弱株。易被熱、常用消毒劑、乙醚、去氧膽酸鈉等迅速滅活，在50%甘油溶液中可存活數(shù)月，在凍干情況下可保持活力多年。小鼠和恒河猴是常用的易感實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
發(fā)病機(jī)理
病毒侵入人體后擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，并在其中復(fù)制繁殖，數(shù)日后進(jìn)入血循環(huán)形成病毒血癥，主要累及肝、脾、腎、淋巴結(jié)、骨髓、橫紋肌等。以后病毒從血中消失，而在脾、骨髓、淋巴結(jié)等處仍可檢出。病毒的強(qiáng)毒株常主要侵犯肝臟，并引起嚴(yán)重病變。
病理改變
黃熱病的病理變化乃病毒聚集于各器官組織，并在其中復(fù)制增殖所引起。肝病變主要見于小葉中間帶，肝細(xì)胞呈濁腫、點(diǎn)狀凝固性壞死及嗜酸性透明變性，形成具相當(dāng)特征性的康氏小體（Councilman bodies）；嚴(yán)重肝病變可導(dǎo)致深度黃疸、各處出血、低血糖等。腎病變輕重不一；見于近曲小管，小管上皮濁腫、脫落或壞死，管腔充塞顆粒樣碎屑；腎功能減退和尿毒癥乃血容量減少、腎小管壞死等所引起。心肌有廣泛退行性變和脂肪浸潤(rùn)，偶有灶性出血，病變常累及竇房結(jié)和希氏束；臨床上可出現(xiàn)心率減慢、心律失常、低血壓、心力衰竭等。腦部偶見水腫及灶性出血，系繼發(fā)于腦組織缺氧和乳酸血癥等代謝改變，而非病毒直接侵犯所致。各臟器組織元炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，此乃本病的特征之一。出血傾向與血小板減少、血小板功能異常和凝血因子減少有關(guān)。
流行病學(xué)
黃熱病主要流行于南美洲、中美洲和非洲等熱帶地區(qū)，3～4月份的病例較多。包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)，雖在地理、氣候、蚊、猴等條件與上述地區(qū)相似，但至今尚無(wú)本病流行或確診病例的報(bào)道。第二次世界大戰(zhàn)以來(lái)，中、南美洲各國(guó)由于廣泛進(jìn)行疫苗接種和采取防蚊、滅蚊措施，本病在城市中已基本絕跡；但近年來(lái)因人群移居森林地區(qū)、埃及伊蚊重行出現(xiàn)、蚊蟲對(duì)殺蟲劑產(chǎn)生耐藥性、預(yù)防措施有所松懈等因素，本病發(fā)病率在近5～6年內(nèi)有回升的趨勢(shì)。在1987～1991年間，黃熱病在尼日利亞流行，幾十萬(wàn)人受到感染。黃熱病在農(nóng)村，特別是非洲各地農(nóng)村的流行則始終未見終止。黃熱病可分為城市型和叢林型兩種。
（一）傳染源 城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發(fā)病4日以內(nèi)的患者。叢林型的主要傳染源為猴及其他靈長(zhǎng)類，在受染動(dòng)物血中可分離到病毒。
（二）傳播途徑 傳播群英會(huì)為蚊蟲，城市型以埃及伊蚊為傳播媒介，以人-埃及伊蚊人的方式流行。叢林型的媒介蚊種比較復(fù)雜，在非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）等，以猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴的方式循環(huán)。人因進(jìn)入?yún)擦种泄ぷ鞫苋尽Ｎ盟蔽∪嘶虿『镅蠼?jīng)9～12天即具傳染性，并可終生攜帶病毒。
（三）易感者 在城市型中無(wú)論男女老少均屬易感，但成年人大多已獲得免疫，故患者以兒童為多。在叢林型中則患者多數(shù)為成年男性。感染后可獲得持久免疫力，未發(fā)現(xiàn)有再感染者。
黃熱病的輕型和隱性感染病例遠(yuǎn)較重病患者為多，可由前兩者體內(nèi)存在特異中和抗體而證實(shí)，這些病例對(duì)本病的傳播起著極為重要的作用，當(dāng)無(wú)免疫的人群大批進(jìn)入會(huì)造成本病的暴發(fā)。
臨床表現(xiàn)
黃熱病毒感染后，5%～20%出現(xiàn)臨床疾病，其余為隱性感染。潛伏期為3～7日，輕癥可僅表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、輕度蛋白尿等，而不伴有黃疸和出血，持續(xù)數(shù)日后即恢復(fù)。重癥一般可分為感染期、中毒期和恢復(fù)期3期。
（一）感染期 起病急驟，伴有寒戰(zhàn)，繼以迅速上升的高熱、劇烈頭痛、全身疼痛、顯著乏力、惡心、嘔吐、便秘等。嘔吐物初為胃內(nèi)容，繼呈膽汁樣?；颊邿┰杲箲]、顏面緋紅、結(jié)膜充血、舌紅絳、膚干燥。心脈率初與發(fā)熱平行增速，以后漸轉(zhuǎn)為相對(duì)緩脈。本期持續(xù)約3天，期末有輕度黃疸、蛋白尿等。
（二）中毒期 一般開始于病程第4天，部分病例可有短暫（數(shù)小天至1天）的癥狀緩解期，體溫稍降復(fù)升而呈鞍型。本期仍有高熱及心率減慢，黃疸加深，黃熱病因此得名?；颊呱裰镜?、面色灰白、嘔吐頻繁。蛋白尿更為顯著，伴少尿。本期的突出癥狀為各處出血現(xiàn)象如牙齦出血、鼻衄、皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑，胃腸道、尿路和子宮出血等。嘔吐物為黑色變性血液。心臟常擴(kuò)大，心音變?nèi)?，血壓偏低。?yán)重患者可出現(xiàn)譫妄、昏迷、頑固呃逆、尿閉等，并伴有大量黑色嘔吐物。本期持續(xù)3～4天，死亡大多發(fā)生于本期內(nèi)。
（三）恢復(fù)期 體溫于病程7～8天下降至正常，癥狀和蛋白尿逐漸消失，但乏力可持續(xù)1～2周甚至數(shù)月。在本期內(nèi)仍需密切注意心臟情況。一般無(wú)后遺癥。
重癥病例的診斷一般無(wú)困難，流行病學(xué)資料及一些特殊臨床癥狀如顏面顯著充血、明顯相對(duì)緩脈、大量黑色嘔吐物、大量蛋白尿、黃疸等均有重要參考價(jià)值。輕癥和隱性感染不易確診，常需依賴血清免疫學(xué)試驗(yàn)包括單克隆抗體、ELISA等技術(shù)始能得出結(jié)論，也可采用PCR檢測(cè)血標(biāo)本的病毒RNA，必要時(shí)作血液的乳鼠腦內(nèi)接種以分離病毒。若患者以往未患過同屬病毒感染，則血凝抑制試驗(yàn)、中和試驗(yàn)、補(bǔ)結(jié)試驗(yàn)等的陽(yáng)性結(jié)果即可藉以作出診斷。如第2份血清中仍無(wú)特異性抗體的出現(xiàn)，則可將黃熱病的可能性除外。
并發(fā)癥
重要并發(fā)癥有休克、腸出血、心臟損害、多臟器功能減退以及DIC、細(xì)菌性肺炎、腮腺炎等。
輔助檢查
（一）一般常規(guī)及生化檢查 早期中性粒細(xì)胞數(shù)減少，血小板計(jì)數(shù)正?；蛏詼p少。血清膽紅素、ALT、AST等升高。病程等4～5天尿蛋白可增高至3～5g/L.大便隱血常呈陽(yáng)性。腦脊液壓力常增高，細(xì)胞數(shù)正常。心電圖可示ST-T波異常、PR和QT間期改變等。凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)見于黃疸病例。
（二）病毒分離 取病程4日以內(nèi)的患者血液注入乳鼠腦內(nèi)或傳代的Vero細(xì)胞，可分離出病毒，并用血清免疫學(xué)進(jìn)行鑒定。
（三）血清免疫學(xué)試驗(yàn) 取急性期及發(fā)病后2～4周的恢復(fù)期血清作IgM抗獲ELISA（IgM ontibodycapture ELISA）、血凝抑制試驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)或中和試驗(yàn)。IgM抗體、血凝抑制抗體和中抗體在發(fā)病后5～7天內(nèi)出現(xiàn)，CF抗體在病后7～14天內(nèi)出現(xiàn)?；謴?fù)期血清的抗體效價(jià)呈4倍以上增高者可確診為本病。由于IgM和CF抗體存在的時(shí)間相對(duì)較短，效價(jià)升高時(shí)提示近期感染。如血清內(nèi)有特異性IgG抗體且效價(jià)無(wú)動(dòng)態(tài)變化，則提示病人過去曾感染過本病。
采用ELISA方法檢測(cè)發(fā)病早期血清中的病毒抗原，有助早期診斷，此方法特異，敏感性較高，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)獲結(jié)果，在一般實(shí)驗(yàn)室均可采用。
（四）病毒核酸的檢測(cè) 應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄（RT）-PCR方法檢測(cè)黃病毒RNA，特異性強(qiáng)，靈敏度高，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，為本病的早期、快速診斷提供了可靠的方法，但此項(xiàng)檢查需要一定的技術(shù)和條件，一般實(shí)驗(yàn)室難以推廣。
（五）肝穿刺檢查 對(duì)患者不宜進(jìn)行肝穿刺，因可導(dǎo)致出血等嚴(yán)重后果。對(duì)死亡病例可用內(nèi)臟穿刺刀截取小塊肝組織作病理檢查、小鼠接種和酶免疫測(cè)定（應(yīng)用單克隆抗體或人多克隆IgM抗體）。
病原學(xué)
病原為黃熱病病毒（yellow fever virus），屬黃病毒科（family Flaviviridae）的黃病毒屬（genus Flavivirus），（過去的蟲媒病毒B組）與同屬的登革熱病毒等有交叉免疫反應(yīng)。病毒顆粒呈球形，直徑37～50nm，外有脂蛋白包膜包紅，包膜表面有刺突。病毒基因組為單股正鏈RNA，分子量約為3.8×106，長(zhǎng)約11kb，只含有一個(gè)長(zhǎng)的開放讀碼框架，約96%的核苷酸在此框架內(nèi)。黃病毒基因組分為二個(gè)區(qū)段：5＇端1/4編碼該病毒3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，即C蛋白（衣殼蛋白）、M蛋白（膜蛋白）和E蛋白（包膜蛋白）；3＇端3/4編碼7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白。基因組的5＇端和3端均有一段非編碼區(qū)。
E蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病毒血凝素和中和抗原決定簇，可能是某些宿主細(xì)胞表面受體的配體，當(dāng)它與受體結(jié)合，可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生感染。E蛋白樘可能是一種膜融合蛋白，可誘導(dǎo)病毒顆粒的包膜與細(xì)胞膜融合，促使病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞而引起感染。M蛋白能導(dǎo)致病毒的感染性增加，并形成病毒顆粒的表面結(jié)構(gòu)。非結(jié)構(gòu)蛋白的作用尚不十分清楚，在病毒免疫反應(yīng)中可能起重要作用。
黃熱病病毒有嗜內(nèi)臟如肝、腎、心等（人和靈長(zhǎng)類）和嗜神經(jīng)（小鼠）的特性。經(jīng)雞胚多次傳代后可獲得作為疫苗的毒力減弱株。易被熱、常用消毒劑、乙醚、去氧膽酸鈉等迅速滅活，在50%甘油溶液中可存活數(shù)月，在凍干情況下可保持活力多年。小鼠和恒河猴是常用的易感實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
發(fā)病機(jī)理
病毒侵入人體后擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，并在其中復(fù)制繁殖，數(shù)日后進(jìn)入血循環(huán)形成病毒血癥，主要累及肝、脾、腎、淋巴結(jié)、骨髓、橫紋肌等。以后病毒從血中消失，而在脾、骨髓、淋巴結(jié)等處仍可檢出。病毒的強(qiáng)毒株常主要侵犯肝臟，并引起嚴(yán)重病變。
病理改變
黃熱病的病理變化乃病毒聚集于各器官組織，并在其中復(fù)制增殖所引起。肝病變主要見于小葉中間帶，肝細(xì)胞呈濁腫、點(diǎn)狀凝固性壞死及嗜酸性透明變性，形成具相當(dāng)特征性的康氏小體（Councilman bodies）；嚴(yán)重肝病變可導(dǎo)致深度黃疸、各處出血、低血糖等。腎病變輕重不一；見于近曲小管，小管上皮濁腫、脫落或壞死，管腔充塞顆粒樣碎屑；腎功能減退和尿毒癥乃血容量減少、腎小管壞死等所引起。心肌有廣泛退行性變和脂肪浸潤(rùn)，偶有灶性出血，病變常累及竇房結(jié)和希氏束；臨床上可出現(xiàn)心率減慢、心律失常、低血壓、心力衰竭等。腦部偶見水腫及灶性出血，系繼發(fā)于腦組織缺氧和乳酸血癥等代謝改變，而非病毒直接侵犯所致。各臟器組織元炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，此乃本病的特征之一。出血傾向與血小板減少、血小板功能異常和凝血因子減少有關(guān)。
流行病學(xué)
黃熱病主要流行于南美洲、中美洲和非洲等熱帶地區(qū)，3～4月份的病例較多。包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)，雖在地理、氣候、蚊、猴等條件與上述地區(qū)相似，但至今尚無(wú)本病流行或確診病例的報(bào)道。第二次世界大戰(zhàn)以來(lái)，中、南美洲各國(guó)由于廣泛進(jìn)行疫苗接種和采取防蚊、滅蚊措施，本病在城市中已基本絕跡；但近年來(lái)因人群移居森林地區(qū)、埃及伊蚊重行出現(xiàn)、蚊蟲對(duì)殺蟲劑產(chǎn)生耐藥性、預(yù)防措施有所松懈等因素，本病發(fā)病率在近5～6年內(nèi)有回升的趨勢(shì)。在1987～1991年間，黃熱病在尼日利亞流行，幾十萬(wàn)人受到感染。黃熱病在農(nóng)村，特別是非洲各地農(nóng)村的流行則始終未見終止。黃熱病可分為城市型和叢林型兩種。
（一）傳染源 城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發(fā)病4日以內(nèi)的患者。叢林型的主要傳染源為猴及其他靈長(zhǎng)類，在受染動(dòng)物血中可分離到病毒。
（二）傳播途徑 傳播群英會(huì)為蚊蟲，城市型以埃及伊蚊為傳播媒介，以人-埃及伊蚊人的方式流行。叢林型的媒介蚊種比較復(fù)雜，在非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）等，以猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴的方式循環(huán)。人因進(jìn)入?yún)擦种泄ぷ鞫苋尽Ｎ盟蔽∪嘶虿『镅蠼?jīng)9～12天即具傳染性，并可終生攜帶病毒。
（三）易感者 在城市型中無(wú)論男女老少均屬易感，但成年人大多已獲得免疫，故患者以兒童為多。在叢林型中則患者多數(shù)為成年男性。感染后可獲得持久免疫力，未發(fā)現(xiàn)有再感染者。
黃熱病的輕型和隱性感染病例遠(yuǎn)較重病患者為多，可由前兩者體內(nèi)存在特異中和抗體而證實(shí)，這些病例對(duì)本病的傳播起著極為重要的作用，當(dāng)無(wú)免疫的人群大批進(jìn)入會(huì)造成本病的暴發(fā)。
臨床表現(xiàn)
黃熱病毒感染后，5%～20%出現(xiàn)臨床疾病，其余為隱性感染。潛伏期為3～7日，輕癥可僅表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、輕度蛋白尿等，而不伴有黃疸和出血，持續(xù)數(shù)日后即恢復(fù)。重癥一般可分為感染期、中毒期和恢復(fù)期3期。
（一）感染期 起病急驟，伴有寒戰(zhàn)，繼以迅速上升的高熱、劇烈頭痛、全身疼痛、顯著乏力、惡心、嘔吐、便秘等。嘔吐物初為胃內(nèi)容，繼呈膽汁樣?；颊邿┰杲箲]、顏面緋紅、結(jié)膜充血、舌紅絳、膚干燥。心脈率初與發(fā)熱平行增速，以后漸轉(zhuǎn)為相對(duì)緩脈。本期持續(xù)約3天，期末有輕度黃疸、蛋白尿等。
（二）中毒期 一般開始于病程第4天，部分病例可有短暫（數(shù)小天至1天）的癥狀緩解期，體溫稍降復(fù)升而呈鞍型。本期仍有高熱及心率減慢，黃疸加深，黃熱病因此得名?；颊呱裰镜?、面色灰白、嘔吐頻繁。蛋白尿更為顯著，伴少尿。本期的突出癥狀為各處出血現(xiàn)象如牙齦出血、鼻衄、皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑，胃腸道、尿路和子宮出血等。嘔吐物為黑色變性血液。心臟常擴(kuò)大，心音變?nèi)?，血壓偏低。?yán)重患者可出現(xiàn)譫妄、昏迷、頑固呃逆、尿閉等，并伴有大量黑色嘔吐物。本期持續(xù)3～4天，死亡大多發(fā)生于本期內(nèi)。
（三）恢復(fù)期 體溫于病程7～8天下降至正常，癥狀和蛋白尿逐漸消失，但乏力可持續(xù)1～2周甚至數(shù)月。在本期內(nèi)仍需密切注意心臟情況。一般無(wú)后遺癥。
重癥病例的診斷一般無(wú)困難，流行病學(xué)資料及一些特殊臨床癥狀如顏面顯著充血、明顯相對(duì)緩脈、大量黑色嘔吐物、大量蛋白尿、黃疸等均有重要參考價(jià)值。輕癥和隱性感染不易確診，常需依賴血清免疫學(xué)試驗(yàn)包括單克隆抗體、ELISA等技術(shù)始能得出結(jié)論，也可采用PCR檢測(cè)血標(biāo)本的病毒RNA，必要時(shí)作血液的乳鼠腦內(nèi)接種以分離病毒。若患者以往未患過同屬病毒感染，則血凝抑制試驗(yàn)、中和試驗(yàn)、補(bǔ)結(jié)試驗(yàn)等的陽(yáng)性結(jié)果即可藉以作出診斷。如第2份血清中仍無(wú)特異性抗體的出現(xiàn)，則可將黃熱病的可能性除外。
并發(fā)癥
重要并發(fā)癥有休克、腸出血、心臟損害、多臟器功能減退以及DIC、細(xì)菌性肺炎、腮腺炎等。
輔助檢查
（一）一般常規(guī)及生化檢查 早期中性粒細(xì)胞數(shù)減少，血小板計(jì)數(shù)正?；蛏詼p少。血清膽紅素、ALT、AST等升高。病程等4～5天尿蛋白可增高至3～5g/L.大便隱血常呈陽(yáng)性。腦脊液壓力常增高，細(xì)胞數(shù)正常。心電圖可示ST-T波異常、PR和QT間期改變等。凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)見于黃疸病例。
（二）病毒分離 取病程4日以內(nèi)的患者血液注入乳鼠腦內(nèi)或傳代的Vero細(xì)胞，可分離出病毒，并用血清免疫學(xué)進(jìn)行鑒定。
（三）血清免疫學(xué)試驗(yàn) 取急性期及發(fā)病后2～4周的恢復(fù)期血清作IgM抗獲ELISA（IgM ontibodycapture ELISA）、血凝抑制試驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)或中和試驗(yàn)。IgM抗體、血凝抑制抗體和中抗體在發(fā)病后5～7天內(nèi)出現(xiàn)，CF抗體在病后7～14天內(nèi)出現(xiàn)?；謴?fù)期血清的抗體效價(jià)呈4倍以上增高者可確診為本病。由于IgM和CF抗體存在的時(shí)間相對(duì)較短，效價(jià)升高時(shí)提示近期感染。如血清內(nèi)有特異性IgG抗體且效價(jià)無(wú)動(dòng)態(tài)變化，則提示病人過去曾感染過本病。
采用ELISA方法檢測(cè)發(fā)病早期血清中的病毒抗原，有助早期診斷，此方法特異，敏感性較高，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)獲結(jié)果，在一般實(shí)驗(yàn)室均可采用。
（四）病毒核酸的檢測(cè) 應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄（RT）-PCR方法檢測(cè)黃病毒RNA，特異性強(qiáng)，靈敏度高，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，為本病的早期、快速診斷提供了可靠的方法，但此項(xiàng)檢查需要一定的技術(shù)和條件，一般實(shí)驗(yàn)室難以推廣。
（五）肝穿刺檢查 對(duì)患者不宜進(jìn)行肝穿刺，因可導(dǎo)致出血等嚴(yán)重后果。對(duì)死亡病例可用內(nèi)臟穿刺刀截取小塊肝組織作病理檢查、小鼠接種和酶免疫測(cè)定（應(yīng)用單克隆抗體或人多克隆IgM抗體）。