半固體制劑包括油膏劑、眼膏劑、凝膠劑，常常是經(jīng)皮用藥，其體外釋放在處方篩選中非常有用，可用于預(yù)測基質(zhì)的釋放行為，比較藥物的釋放速率。但至今為止，在各國藥典中對于半固體制劑的體外釋放均沒有做具體規(guī)定。垂直擴(kuò)散池法是半固體制劑的體外釋放最常用的方法，目前美國食品藥品管理局(FDA)的SUPAC-SS指導(dǎo)原則中規(guī)定的半固體制劑釋放方法也是垂直擴(kuò)散池法。此方法操作簡便，結(jié)果重現(xiàn)性好，有人認(rèn)為，垂直擴(kuò)散池法有望成為半固體制劑質(zhì)量控制的法定標(biāo)準(zhǔn)之一。在應(yīng)用垂直擴(kuò)散池法研究藥物的釋放行為時(shí)，人工合膜的選擇、接受介質(zhì)、釋放曲線等是值得關(guān)注的細(xì)節(jié)。
▲合理選擇人工合成膜
人工合成膜主要作為一惰性支持物而存在，膜置于制劑與接收介質(zhì)之間作為支撐以保持制劑的形態(tài)完整性。膜應(yīng)是多孔的，膜的孔隙間充滿接受介質(zhì)，藥物從半固體制劑中轉(zhuǎn)移到膜中分配進(jìn)入膜間的接受介質(zhì)，最終藥物分子擴(kuò)散通過膜的孔隙進(jìn)入接受介質(zhì)本體。膜的選擇常需符合以下幾個(gè)要求：保證膜性質(zhì)的重復(fù)均一性;不與藥物發(fā)生結(jié)合;不與釋放介質(zhì)發(fā)生作用;不存在擴(kuò)散滯留現(xiàn)象。目前，F(xiàn)DA實(shí)驗(yàn)室常用惰性、低擴(kuò)散滯留的聚砜膜。但聚丙烯膜、纖維素膜、聚酰胺膜、聚丙烯酸酯膜、聚乙烯膜等也有人在使用，些膜在測定藥物的釋放時(shí)均得到了滿意的結(jié)果。
國外學(xué)者研究了萘普生通過不同人工合成膜的釋放行為，所用樣品包括萘普生飽和溶液和市售制劑(Reuxen.凝膠和Naprosyn.凝膠)，通過比較樣品的釋放行為來選擇合適的人工合成膜，以便研究出可靠的、重復(fù)性好的體外釋放方法用于研究萘普生的體外釋放動(dòng)力學(xué)。實(shí)驗(yàn)者釆用改良垂直擴(kuò)散池，所用的膜包括0.2μm醋酸纖維素膜、0.45μm聚醚砜膜、聚硅酮和EVA。結(jié)果表明用多孔型人工合成膜醋酸纖維素膜和聚醚砜膜進(jìn)行釋放研究時(shí)，測得的萘普生飽和溶液和市售制劑的釋放量對時(shí)間的平方根作圖均呈良好的線性關(guān)系，這表明釋放的控速步驟是藥物在飽和溶液或凝膠中的擴(kuò)散，說明在控制產(chǎn)品的質(zhì)量方面膜醋酸纖維素膜和聚醚砜膜能用來評價(jià)產(chǎn)品的特性。
而用固態(tài)膜聚硅酮進(jìn)行藥物的釋放研究時(shí)，用測得的釋放量對時(shí)間的平方根作圖均未呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，而是釋放量與時(shí)間成線性關(guān)系，表明制劑與固態(tài)膜聚硅酮和EVA發(fā)生相互作用，藥物在膜中的分配和擴(kuò)散是限速步驟。因此這兩種膜在控制產(chǎn)品質(zhì)量上不能用來評價(jià)產(chǎn)品的釋放特性。
▲選擇接受介質(zhì)是關(guān)鍵
選擇合適的接受介質(zhì)是半固體制劑體外釋放實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。對于水溶性藥物，常選擇生理鹽水或磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)，對于水難溶性藥物，根據(jù)藥物的溶解度不同，接受介質(zhì)可能需要加入乙醇和/或表面活性劑以增加藥物在接受介質(zhì)中的溶解度，保持體外釋放的漏槽條件。接受介質(zhì)在使用前必須脫氣，以避免在形成氣泡，影響膜與接受介質(zhì)的充分接觸。
研究人員在用擴(kuò)散池法測定萘普生凝膠的釋放行為時(shí)，采用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液為接收介質(zhì)。萘普生是弱酸性物質(zhì)，藥物的溶解度受pH影響較大，測定了萘普生在不同pH條件下的溶解度，結(jié)果藥物在pH值為7.4時(shí)溶解度，藥物呈離子狀態(tài)，故作者用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液作為接收介質(zhì)測定藥物的釋放行為。
另一位科研人員用擴(kuò)散池法研究兩種具有不同療效市售二丙酸倍他米松乳膏的體外釋放行為時(shí)，考察了不同接受介質(zhì)對藥物的釋放行為的影響，起初在接收介質(zhì)中加入表面活性劑以保證藥物釋放的漏槽條件，但在實(shí)驗(yàn)中易引入氣泡，影響了接受介質(zhì)與膜的充分接觸，因此改用可與水混溶的不同比例的醇/水混合體系作為接受介質(zhì)，結(jié)果表明采用30%乙醇/水體系作用為接受介質(zhì)時(shí)可得到較好的釋放結(jié)果，兩種市售乳膏藥物的釋放速率與臨床療效得到了相同的強(qiáng)弱排列次序。
在篩選酮洛芬凝膠處方時(shí)，研究人員分別考察了以pH值為7.4磷酸鹽緩沖液、肉豆蔻酸異丙酯和將隔離膜用肉豆蔻酸異丙酯浸泡后用pH值為7.4磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)時(shí)的藥物釋放行為，結(jié)果表明所選擇的接受介質(zhì)能明顯影響制劑處方篩選時(shí)藥物的釋放行為，當(dāng)隔離膜用肉豆蔻酸異丙酯浸泡后的接受介質(zhì)具有與人皮膚相近的模擬條件，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物的體外釋放行為更適于產(chǎn)品開發(fā)初期的處方篩選。
研究人員在研究乙氧苯柳胺軟膏的釋放方法時(shí)，考察了人工合成膜及接受介質(zhì)對藥物釋放的影響，結(jié)果表明用0.45μm尼龍膜作為釋放隔離膜時(shí)藥物與膜無相互作用也無滯留作用，可以作為該藥體外釋放方法合適的隔離膜。用30%丙二醇/pH7.4磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)時(shí)得到理想的釋放速率曲線，可以比較出不同處方工藝的乙氧苯柳胺軟膏間的差異，為評價(jià)制劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。
▲繪制多點(diǎn)釋放曲線
固體制劑如粉末、顆粒、咀嚼片的釋放常用單點(diǎn)釋放來表示，但對于半固體制劑，需繪制多點(diǎn)的釋放曲線，以便充分表現(xiàn)出藥物的釋放特性。因半固體制劑許多劑型的組成和釋放機(jī)制較復(fù)雜，只有多點(diǎn)的釋放曲線才能從總體上反應(yīng)藥物的釋放特性以及藥物在貯藏過程中發(fā)生的釋放行為的變化。同樣，為了檢測產(chǎn)品批與批間的均一性，這種多點(diǎn)的釋放測試也是很必要的。
▲合理選擇人工合成膜
人工合成膜主要作為一惰性支持物而存在，膜置于制劑與接收介質(zhì)之間作為支撐以保持制劑的形態(tài)完整性。膜應(yīng)是多孔的，膜的孔隙間充滿接受介質(zhì)，藥物從半固體制劑中轉(zhuǎn)移到膜中分配進(jìn)入膜間的接受介質(zhì)，最終藥物分子擴(kuò)散通過膜的孔隙進(jìn)入接受介質(zhì)本體。膜的選擇常需符合以下幾個(gè)要求：保證膜性質(zhì)的重復(fù)均一性;不與藥物發(fā)生結(jié)合;不與釋放介質(zhì)發(fā)生作用;不存在擴(kuò)散滯留現(xiàn)象。目前，F(xiàn)DA實(shí)驗(yàn)室常用惰性、低擴(kuò)散滯留的聚砜膜。但聚丙烯膜、纖維素膜、聚酰胺膜、聚丙烯酸酯膜、聚乙烯膜等也有人在使用，些膜在測定藥物的釋放時(shí)均得到了滿意的結(jié)果。
國外學(xué)者研究了萘普生通過不同人工合成膜的釋放行為，所用樣品包括萘普生飽和溶液和市售制劑(Reuxen.凝膠和Naprosyn.凝膠)，通過比較樣品的釋放行為來選擇合適的人工合成膜，以便研究出可靠的、重復(fù)性好的體外釋放方法用于研究萘普生的體外釋放動(dòng)力學(xué)。實(shí)驗(yàn)者釆用改良垂直擴(kuò)散池，所用的膜包括0.2μm醋酸纖維素膜、0.45μm聚醚砜膜、聚硅酮和EVA。結(jié)果表明用多孔型人工合成膜醋酸纖維素膜和聚醚砜膜進(jìn)行釋放研究時(shí)，測得的萘普生飽和溶液和市售制劑的釋放量對時(shí)間的平方根作圖均呈良好的線性關(guān)系，這表明釋放的控速步驟是藥物在飽和溶液或凝膠中的擴(kuò)散，說明在控制產(chǎn)品的質(zhì)量方面膜醋酸纖維素膜和聚醚砜膜能用來評價(jià)產(chǎn)品的特性。
而用固態(tài)膜聚硅酮進(jìn)行藥物的釋放研究時(shí)，用測得的釋放量對時(shí)間的平方根作圖均未呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，而是釋放量與時(shí)間成線性關(guān)系，表明制劑與固態(tài)膜聚硅酮和EVA發(fā)生相互作用，藥物在膜中的分配和擴(kuò)散是限速步驟。因此這兩種膜在控制產(chǎn)品質(zhì)量上不能用來評價(jià)產(chǎn)品的釋放特性。
▲選擇接受介質(zhì)是關(guān)鍵
選擇合適的接受介質(zhì)是半固體制劑體外釋放實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。對于水溶性藥物，常選擇生理鹽水或磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)，對于水難溶性藥物，根據(jù)藥物的溶解度不同，接受介質(zhì)可能需要加入乙醇和/或表面活性劑以增加藥物在接受介質(zhì)中的溶解度，保持體外釋放的漏槽條件。接受介質(zhì)在使用前必須脫氣，以避免在形成氣泡，影響膜與接受介質(zhì)的充分接觸。
研究人員在用擴(kuò)散池法測定萘普生凝膠的釋放行為時(shí)，采用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液為接收介質(zhì)。萘普生是弱酸性物質(zhì)，藥物的溶解度受pH影響較大，測定了萘普生在不同pH條件下的溶解度，結(jié)果藥物在pH值為7.4時(shí)溶解度，藥物呈離子狀態(tài)，故作者用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液作為接收介質(zhì)測定藥物的釋放行為。
另一位科研人員用擴(kuò)散池法研究兩種具有不同療效市售二丙酸倍他米松乳膏的體外釋放行為時(shí)，考察了不同接受介質(zhì)對藥物的釋放行為的影響，起初在接收介質(zhì)中加入表面活性劑以保證藥物釋放的漏槽條件，但在實(shí)驗(yàn)中易引入氣泡，影響了接受介質(zhì)與膜的充分接觸，因此改用可與水混溶的不同比例的醇/水混合體系作為接受介質(zhì)，結(jié)果表明采用30%乙醇/水體系作用為接受介質(zhì)時(shí)可得到較好的釋放結(jié)果，兩種市售乳膏藥物的釋放速率與臨床療效得到了相同的強(qiáng)弱排列次序。
在篩選酮洛芬凝膠處方時(shí)，研究人員分別考察了以pH值為7.4磷酸鹽緩沖液、肉豆蔻酸異丙酯和將隔離膜用肉豆蔻酸異丙酯浸泡后用pH值為7.4磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)時(shí)的藥物釋放行為，結(jié)果表明所選擇的接受介質(zhì)能明顯影響制劑處方篩選時(shí)藥物的釋放行為，當(dāng)隔離膜用肉豆蔻酸異丙酯浸泡后的接受介質(zhì)具有與人皮膚相近的模擬條件，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物的體外釋放行為更適于產(chǎn)品開發(fā)初期的處方篩選。
研究人員在研究乙氧苯柳胺軟膏的釋放方法時(shí)，考察了人工合成膜及接受介質(zhì)對藥物釋放的影響，結(jié)果表明用0.45μm尼龍膜作為釋放隔離膜時(shí)藥物與膜無相互作用也無滯留作用，可以作為該藥體外釋放方法合適的隔離膜。用30%丙二醇/pH7.4磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)時(shí)得到理想的釋放速率曲線，可以比較出不同處方工藝的乙氧苯柳胺軟膏間的差異，為評價(jià)制劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。
▲繪制多點(diǎn)釋放曲線
固體制劑如粉末、顆粒、咀嚼片的釋放常用單點(diǎn)釋放來表示，但對于半固體制劑，需繪制多點(diǎn)的釋放曲線，以便充分表現(xiàn)出藥物的釋放特性。因半固體制劑許多劑型的組成和釋放機(jī)制較復(fù)雜，只有多點(diǎn)的釋放曲線才能從總體上反應(yīng)藥物的釋放特性以及藥物在貯藏過程中發(fā)生的釋放行為的變化。同樣，為了檢測產(chǎn)品批與批間的均一性，這種多點(diǎn)的釋放測試也是很必要的。