受體（receptor）是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從Langley 提出受體學(xué)說100年后，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細胞中含量極微，1mg 組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體（ligand）。受體僅是一個“感覺器”，對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物（autocoid）等。能激活受體的配體稱為激動藥（agonist），能阻斷其活性的配體稱為拮抗藥（antagonist）。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應(yīng)。反應(yīng)之所以如此靈敏主要是靠后續(xù)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，如細胞內(nèi)第二信使（second messenger）的放大、分化及整合功能。酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應(yīng)力，故嚴格地說不應(yīng)被認為是受體。某些細胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應(yīng)的能力，稱為結(jié)合體（acceptor）。
一、受體動力學(xué)
受體動力學(xué)一般用放射性同位素標記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗研究。取一定量組織，磨成細胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達平衡后，迅速過濾或離心分出細胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標本的放射強度，這是藥物與細胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強度，這是藥物非特性結(jié)合量。將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱座標，[L]為橫座標，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線。如將橫座標改用log[L]（[]表示摩爾濃度）則呈典型的S形量效曲線。
按質(zhì)量作用定律
（E代表效應(yīng)）
反應(yīng)達到平衡時
（KD是解離常數(shù)）
因為[RT]=[R]+[LR]（RT為受體總量），代入上式并經(jīng)推導(dǎo)得
由于只有LR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對強弱與LR相對結(jié)合量成比例，即
按此公式以E為縱座標，log[L]為橫座標作圖，結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)圖形完全一致。
當(dāng)[L]=0時，效應(yīng)為0，
當(dāng)[L]>>KD時，[LR]/[RT]=100%，達效能，即[LR]max=[RT].
當(dāng)[LR]/[RT]=50%時，即EC50時，KD=[L].
KD表示L與R的親和力（affinity），單位為摩爾。各藥（L）與R親和力不同，KD越大時親和力越小，二者成反比。令pD2=-logKD則其值不必用摩爾單位、數(shù)值變小且與親和力成正比，在半對數(shù)座標上也較易理解，故pD2較為常用。
藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性（intrinsic activity），后者用α表示，0≤α≤100%.故上述公式應(yīng)加入這一參數(shù)：E/Emax=α[LR]/[RT].兩藥親和力相等時其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時則取決于親和力大小。
將上述受體動力學(xué)基本公式（[LR]/[RT]=[L]/KD+[L]）加以推導(dǎo)改變可將S形量效曲線改變?yōu)橹本€關(guān)系，使計算方便很多也準確很多：
1.雙倒數(shù)圖 將上述基本公式兩側(cè)取倒數(shù)后加以推導(dǎo)得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT].以1/[LR]為縱座標、1/[L]為橫座標作圖得直線，斜率為KD[RT]，即KD/Emax，與縱座標交點為1/[RT]，即1/Emax，與橫座標交點為-1/KD.
2.Scatchard圖 推導(dǎo)得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L]，為縱座標，[LR]為橫座標作圖也呈直線，斜率為-1/[KD]，與縱座標交點為[RT]/KD，與橫座標交點為[RT].
這些直線關(guān)系圖解在受體研究中有重要用途，也可加深對受體動力學(xué)的理解
一些活性高的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線 （B-log[L]曲線）并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線（E-log[L]曲線）相重合。因為這類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮效應(yīng)（Emax），剩余下未結(jié)合的受體為儲備受體（spare receptor）。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義，因為這類拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。
受體激動藥（L）對相應(yīng)受體有較強的親和力，也有較強的內(nèi)在活性，α達100%.受體拮抗藥（I）雖然也有較強的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動藥的作用。競爭性拮抗藥（competitive antagonist）能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。在實驗中如果L與I同時存在則[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推導(dǎo)得
可見L和I同時存在時，如L這一因素固定不變，藥理效應(yīng)大小取決于[I]/K1（K1是I的解離常數(shù)）。[I]越高及（或）K1越小時效應(yīng)越弱，即拮抗效果越強。當(dāng)[L]>>[I]時，[LR]/[RT]→100%，這就是競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）的理論解釋。
在有一定量的競爭性拮抗藥[I]存在時，增加[L]至[L‘]仍可使藥理效應(yīng)維持在原來單用[L]時的水平。據(jù)此，
將之推導(dǎo)得
[L‘]/[L]是劑量比 （dose ratio），即將[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。該比值也取決于[I]/K1而與[L]絕對值或KD無關(guān)。將此公式兩側(cè)取log，并以log（[L‘]/[L]-1）為縱座標、以-log[I]為橫座標作圖，呈直線，斜率為1，與橫座標交點為-logK1，即pA2此即Schild 圖（圖2-10）。按Schild定義，拮抗參數(shù)pAx是指劑量比為X時競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù)值。常用pA2，即[L’]/[L]=2時的數(shù)值，則pA2=-log[I]=-logK1，些參數(shù)反映拮抗藥的拮抗強度，其值越大表示拮抗作用越強。
非競爭性拮抗藥（noncompetitive antagonist）與R結(jié)合非常牢固，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與L結(jié)合的R數(shù)量減少。另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)而使受體-效應(yīng)功能容量減少。二者共同特點是使量效曲線高度（Emax）下降。但L與剩余的R結(jié)合動力學(xué)不變，即KD不變。在雙倒數(shù)圖中更易看出這一關(guān)系（圖2-11）。
還有一類藥物稱為部分激動藥（partial agonist）和R結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，α<100%，量效曲線高度（Emax）較低。與激動藥同時存在時，當(dāng)其濃度尚未達到Emax時，其效應(yīng)與激動藥協(xié)同，超過此則因與激動藥競爭R而呈拮抗關(guān)系，此時激動藥必需增大濃度方可達到其效能?？梢姴糠旨铀幘哂屑铀幣c拮抗藥兩重特性。
目前放射性配體-受體結(jié)合技術(shù)已普遍用于受體研究，但必需和藥理效應(yīng)實驗結(jié)合進行才有意義。
為什么化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物作用于同一受體有的是激動藥，有的是拮抗藥，還有的是部分拮抗藥？還可用二態(tài)模型（two-state model） 學(xué)說解釋。按此學(xué)說，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：靜息狀態(tài)（R）與活動狀態(tài)（R*）（圖2-12）。靜息時平衡趨向R.活動藥只與R*有較大親和力，L-R*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)。部分激動藥（P）與R及R*都能結(jié)合但對R*的親和力大于對R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)。拮抗藥對R及R*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動藥作用。個別藥物（如苯二氮類）對R親和力大于R*，結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)，稱為超拮抗藥（superantagonist）。這一學(xué)說容易理解，但有待進一步實驗證實。
二、受體類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：
1. 含離子通道的受體 又稱直接配體門控通道型受體，它們存在于快速反應(yīng)細胞的膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道，在α亞單位上各有一個乙酰膽堿結(jié)合點與乙酰膽堿結(jié)合后，鈉離子通道開放，胞外鈉離子內(nèi)流、細胞膜去極化、肌肉收縮。這一過程在若干毫秒內(nèi)完成（鈉離子通道開放時間僅1ms）。腦中γ氨基丁酸（GABA）受體情況類似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。
2.G-蛋白偶聯(lián)受體 這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜，N-端在細胞外，C-端在細胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識別配體及轉(zhuǎn)導(dǎo)信息各不相同有關(guān)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)（圖2-13B）。G-蛋白（G-protein）是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，存在于細胞膜內(nèi)側(cè)，由三個亞單位組成。主要有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），霍亂弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，百日咳桿菌素抑制之。G-蛋白還介導(dǎo)心鈉素及NO對鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激活作用。此外G-蛋白對磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+、K+離子通道等有重要調(diào)節(jié)作用。一個受體可激活多個G-蛋白，一個G-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個信息給效應(yīng)機制，調(diào)節(jié)許多細胞功能。
3.具有酪氨酸激酶活性的受體 這一類細胞膜上的受體由三個部分組成（圖2-13C），細胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，再對細胞內(nèi)其他底物作用，促進其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細胞生長分化等效應(yīng)。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子（lymphokines）的受體屬于這一類型。
4.細胞內(nèi)受體 甾體激素受體存在于細胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進入細胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細胞效應(yīng)很慢。需若干小時。
三、第二信使
受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使（second messenger） 將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷腺苷（cAMP），現(xiàn)在知道還有許多其他物質(zhì)參與細胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。這是一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)，簡示如下（圖2-14），很多問題尚有待進一步闡明。
1.G-蛋白 G蛋白是一類存在于細胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，都是由三個不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合。相應(yīng)受體激活后GDP-α、β、γ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機制結(jié)合，同時配體與受體分離。α亞單位內(nèi)在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機制，從而恢復(fù)原來靜息狀態(tài)（圖2-15）。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。
2. 環(huán)磷腺苷（cAMP） cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）水解為5‘AMP后滅活。茶堿抑制PDE而使胞內(nèi)cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA）而使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產(chǎn)生能量。鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內(nèi)流而使神經(jīng)、心肌、平滑肌等興奮。
3.環(huán)磷鳥苷（cGMP） cGMP是GTP經(jīng)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）作用的產(chǎn)物，也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。
4.肌醇磷脂（phosphatidylinositol） 細胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。DAG在細胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使許多靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生效應(yīng)，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細胞活化及細胞生長、代謝、分化等效應(yīng)。IP3能促進細胞內(nèi)鈣池釋放Ca2+，也有重要的生理意義。
5.鈣離子 細胞內(nèi)Ca2+濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca2+的0.1%，對細胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內(nèi)Ca2+可從細胞外經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等調(diào)控，后者受IP3作用而釋放。細胞內(nèi)Ca2+激活蛋白激酶C（PKC），與DAG有協(xié)同作用，共同促進其他信息傳遞蛋白及效應(yīng)蛋白活化。很多藥物通過對細胞內(nèi)Ca2+影響而發(fā)揮其藥理效應(yīng)，故對細胞內(nèi)Ca2+調(diào)控及其作用機制近年來受到極大的重視。
四、受體的調(diào)節(jié)
受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性（tolerance）、不應(yīng)性（refractoriness）、快速耐受性（tachyphylaxis） 等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏（receptor desensitization）。N2-ACh受體在受激動藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。β-Adr受體脫敏時不能激活A(yù)C是因為受體與G-蛋白親和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE負反饋增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內(nèi)吞（endocytosis）而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)（down regulation）。受體與不可逆拮抗藥結(jié)合后其后果等于失去一部分受體，如銀環(huán)蛇咬傷中毒時，N2-ACh受對激動藥脫敏。與此相反，在連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會向上調(diào)節(jié)（up regulation），反應(yīng)敏化。例如長期應(yīng)用β-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時會出現(xiàn)反跳反應(yīng)。
一、受體動力學(xué)
受體動力學(xué)一般用放射性同位素標記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗研究。取一定量組織，磨成細胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達平衡后，迅速過濾或離心分出細胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標本的放射強度，這是藥物與細胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強度，這是藥物非特性結(jié)合量。將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱座標，[L]為橫座標，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線。如將橫座標改用log[L]（[]表示摩爾濃度）則呈典型的S形量效曲線。
按質(zhì)量作用定律
（E代表效應(yīng)）
反應(yīng)達到平衡時
（KD是解離常數(shù)）
因為[RT]=[R]+[LR]（RT為受體總量），代入上式并經(jīng)推導(dǎo)得
由于只有LR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對強弱與LR相對結(jié)合量成比例，即
按此公式以E為縱座標，log[L]為橫座標作圖，結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)圖形完全一致。
當(dāng)[L]=0時，效應(yīng)為0，
當(dāng)[L]>>KD時，[LR]/[RT]=100%，達效能，即[LR]max=[RT].
當(dāng)[LR]/[RT]=50%時，即EC50時，KD=[L].
KD表示L與R的親和力（affinity），單位為摩爾。各藥（L）與R親和力不同，KD越大時親和力越小，二者成反比。令pD2=-logKD則其值不必用摩爾單位、數(shù)值變小且與親和力成正比，在半對數(shù)座標上也較易理解，故pD2較為常用。
藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性（intrinsic activity），后者用α表示，0≤α≤100%.故上述公式應(yīng)加入這一參數(shù)：E/Emax=α[LR]/[RT].兩藥親和力相等時其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時則取決于親和力大小。
將上述受體動力學(xué)基本公式（[LR]/[RT]=[L]/KD+[L]）加以推導(dǎo)改變可將S形量效曲線改變?yōu)橹本€關(guān)系，使計算方便很多也準確很多：
1.雙倒數(shù)圖 將上述基本公式兩側(cè)取倒數(shù)后加以推導(dǎo)得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT].以1/[LR]為縱座標、1/[L]為橫座標作圖得直線，斜率為KD[RT]，即KD/Emax，與縱座標交點為1/[RT]，即1/Emax，與橫座標交點為-1/KD.
2.Scatchard圖 推導(dǎo)得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L]，為縱座標，[LR]為橫座標作圖也呈直線，斜率為-1/[KD]，與縱座標交點為[RT]/KD，與橫座標交點為[RT].
這些直線關(guān)系圖解在受體研究中有重要用途，也可加深對受體動力學(xué)的理解
一些活性高的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線 （B-log[L]曲線）并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線（E-log[L]曲線）相重合。因為這類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮效應(yīng)（Emax），剩余下未結(jié)合的受體為儲備受體（spare receptor）。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義，因為這類拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。
受體激動藥（L）對相應(yīng)受體有較強的親和力，也有較強的內(nèi)在活性，α達100%.受體拮抗藥（I）雖然也有較強的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動藥的作用。競爭性拮抗藥（competitive antagonist）能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。在實驗中如果L與I同時存在則[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推導(dǎo)得
可見L和I同時存在時，如L這一因素固定不變，藥理效應(yīng)大小取決于[I]/K1（K1是I的解離常數(shù)）。[I]越高及（或）K1越小時效應(yīng)越弱，即拮抗效果越強。當(dāng)[L]>>[I]時，[LR]/[RT]→100%，這就是競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）的理論解釋。
在有一定量的競爭性拮抗藥[I]存在時，增加[L]至[L‘]仍可使藥理效應(yīng)維持在原來單用[L]時的水平。據(jù)此，
將之推導(dǎo)得
[L‘]/[L]是劑量比 （dose ratio），即將[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。該比值也取決于[I]/K1而與[L]絕對值或KD無關(guān)。將此公式兩側(cè)取log，并以log（[L‘]/[L]-1）為縱座標、以-log[I]為橫座標作圖，呈直線，斜率為1，與橫座標交點為-logK1，即pA2此即Schild 圖（圖2-10）。按Schild定義，拮抗參數(shù)pAx是指劑量比為X時競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù)值。常用pA2，即[L’]/[L]=2時的數(shù)值，則pA2=-log[I]=-logK1，些參數(shù)反映拮抗藥的拮抗強度，其值越大表示拮抗作用越強。
非競爭性拮抗藥（noncompetitive antagonist）與R結(jié)合非常牢固，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與L結(jié)合的R數(shù)量減少。另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)而使受體-效應(yīng)功能容量減少。二者共同特點是使量效曲線高度（Emax）下降。但L與剩余的R結(jié)合動力學(xué)不變，即KD不變。在雙倒數(shù)圖中更易看出這一關(guān)系（圖2-11）。
還有一類藥物稱為部分激動藥（partial agonist）和R結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，α<100%，量效曲線高度（Emax）較低。與激動藥同時存在時，當(dāng)其濃度尚未達到Emax時，其效應(yīng)與激動藥協(xié)同，超過此則因與激動藥競爭R而呈拮抗關(guān)系，此時激動藥必需增大濃度方可達到其效能?？梢姴糠旨铀幘哂屑铀幣c拮抗藥兩重特性。
目前放射性配體-受體結(jié)合技術(shù)已普遍用于受體研究，但必需和藥理效應(yīng)實驗結(jié)合進行才有意義。
為什么化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物作用于同一受體有的是激動藥，有的是拮抗藥，還有的是部分拮抗藥？還可用二態(tài)模型（two-state model） 學(xué)說解釋。按此學(xué)說，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：靜息狀態(tài)（R）與活動狀態(tài)（R*）（圖2-12）。靜息時平衡趨向R.活動藥只與R*有較大親和力，L-R*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)。部分激動藥（P）與R及R*都能結(jié)合但對R*的親和力大于對R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)。拮抗藥對R及R*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動藥作用。個別藥物（如苯二氮類）對R親和力大于R*，結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)，稱為超拮抗藥（superantagonist）。這一學(xué)說容易理解，但有待進一步實驗證實。
二、受體類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：
1. 含離子通道的受體 又稱直接配體門控通道型受體，它們存在于快速反應(yīng)細胞的膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道，在α亞單位上各有一個乙酰膽堿結(jié)合點與乙酰膽堿結(jié)合后，鈉離子通道開放，胞外鈉離子內(nèi)流、細胞膜去極化、肌肉收縮。這一過程在若干毫秒內(nèi)完成（鈉離子通道開放時間僅1ms）。腦中γ氨基丁酸（GABA）受體情況類似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。
2.G-蛋白偶聯(lián)受體 這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜，N-端在細胞外，C-端在細胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識別配體及轉(zhuǎn)導(dǎo)信息各不相同有關(guān)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)（圖2-13B）。G-蛋白（G-protein）是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，存在于細胞膜內(nèi)側(cè)，由三個亞單位組成。主要有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），霍亂弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，百日咳桿菌素抑制之。G-蛋白還介導(dǎo)心鈉素及NO對鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激活作用。此外G-蛋白對磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+、K+離子通道等有重要調(diào)節(jié)作用。一個受體可激活多個G-蛋白，一個G-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個信息給效應(yīng)機制，調(diào)節(jié)許多細胞功能。
3.具有酪氨酸激酶活性的受體 這一類細胞膜上的受體由三個部分組成（圖2-13C），細胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，再對細胞內(nèi)其他底物作用，促進其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細胞生長分化等效應(yīng)。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子（lymphokines）的受體屬于這一類型。
4.細胞內(nèi)受體 甾體激素受體存在于細胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進入細胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細胞效應(yīng)很慢。需若干小時。
三、第二信使
受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使（second messenger） 將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷腺苷（cAMP），現(xiàn)在知道還有許多其他物質(zhì)參與細胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。這是一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)，簡示如下（圖2-14），很多問題尚有待進一步闡明。
1.G-蛋白 G蛋白是一類存在于細胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，都是由三個不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合。相應(yīng)受體激活后GDP-α、β、γ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機制結(jié)合，同時配體與受體分離。α亞單位內(nèi)在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機制，從而恢復(fù)原來靜息狀態(tài)（圖2-15）。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。
2. 環(huán)磷腺苷（cAMP） cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）水解為5‘AMP后滅活。茶堿抑制PDE而使胞內(nèi)cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA）而使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產(chǎn)生能量。鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內(nèi)流而使神經(jīng)、心肌、平滑肌等興奮。
3.環(huán)磷鳥苷（cGMP） cGMP是GTP經(jīng)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）作用的產(chǎn)物，也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。
4.肌醇磷脂（phosphatidylinositol） 細胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。DAG在細胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使許多靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生效應(yīng)，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細胞活化及細胞生長、代謝、分化等效應(yīng)。IP3能促進細胞內(nèi)鈣池釋放Ca2+，也有重要的生理意義。
5.鈣離子 細胞內(nèi)Ca2+濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca2+的0.1%，對細胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內(nèi)Ca2+可從細胞外經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等調(diào)控，后者受IP3作用而釋放。細胞內(nèi)Ca2+激活蛋白激酶C（PKC），與DAG有協(xié)同作用，共同促進其他信息傳遞蛋白及效應(yīng)蛋白活化。很多藥物通過對細胞內(nèi)Ca2+影響而發(fā)揮其藥理效應(yīng)，故對細胞內(nèi)Ca2+調(diào)控及其作用機制近年來受到極大的重視。
四、受體的調(diào)節(jié)
受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性（tolerance）、不應(yīng)性（refractoriness）、快速耐受性（tachyphylaxis） 等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏（receptor desensitization）。N2-ACh受體在受激動藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。β-Adr受體脫敏時不能激活A(yù)C是因為受體與G-蛋白親和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE負反饋增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內(nèi)吞（endocytosis）而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)（down regulation）。受體與不可逆拮抗藥結(jié)合后其后果等于失去一部分受體，如銀環(huán)蛇咬傷中毒時，N2-ACh受對激動藥脫敏。與此相反，在連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會向上調(diào)節(jié)（up regulation），反應(yīng)敏化。例如長期應(yīng)用β-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時會出現(xiàn)反跳反應(yīng)。