受體酪氨酸激酶，簡稱RTKs（receptor tyrosine kinase）是的一類酶聯(lián)受體；Ras是原癌基因c-ras表達(dá)的產(chǎn)物，RTKs/Ras是目前研究得比較清楚的一條主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
■ 受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型
● 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。
● 已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括： 表皮生長因子受體、血小板生長因子受體、胰島素和胰島素樣生長因子-1 受體等。
■ 受體酪氨酸激酶的激活
受體酪氨酸激酶的激活是一個相當(dāng)復(fù)雜的過程，大多數(shù)受體都要先由兩個單體形成一個二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（圖5-48）。
圖5-48 受體酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成
受體酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
● 受體結(jié)構(gòu)
胰島素受體（insulin receptor）是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。
● 激活 當(dāng)胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個反應(yīng)∶①使四聚體復(fù)合物中β亞基的特異位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化，這種過程稱為自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，引起進(jìn)一步的反應(yīng)。
胰島素受體是由兩個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體，胰島素與α亞基結(jié)合引起β亞基構(gòu)型改變，激活了β亞基的酪氨酸激酶。激活的β亞基將位于受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸以及受體的各種IRSs磷酸化。
● SH結(jié)構(gòu)域（SH domain）
SH結(jié)構(gòu)域是"Src同源結(jié)構(gòu)域"（Src homology domain）的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域（圖5-49）。
圖5-49磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3結(jié)合蛋白示意圖
● 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個錨定位點(diǎn)，將許多不同但都具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白錨定在一起，這些被錨定的蛋白可激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，由此將胰島素受體接受的細(xì)胞外信號通過不同的途徑傳遞到細(xì)胞內(nèi)。
激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras途徑。
如何理解在受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中IRSs、SH結(jié)構(gòu)域的作用？
■ 表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
● 表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）受體是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，存在于特殊的靶細(xì)胞的質(zhì)膜上，調(diào)節(jié)不同的功能，包括細(xì)胞的生長、增殖和分化，并且與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
● 受體結(jié)構(gòu) EGF受體（EGF receptor）是一種糖蛋白，由三個部分組成：①細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有621個氨基酸殘基，富含半胱氨酸， 并形成多對二硫鍵。其上結(jié)合有糖基，是EGF結(jié)合的位點(diǎn)；②跨膜區(qū)由23個氨基酸殘基組成；③細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，由542個氨基酸殘基組成，含有無活性的酪氨酸激酶和幾個酪氨酸磷酸化的位點(diǎn)。
● 受體激活 當(dāng)EGF同受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，受體被激活，導(dǎo)致兩個EGF受體單體形成二聚體， 激活細(xì)胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。EGF受體上有五個主要的磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)，可以同幾種不同的蛋白質(zhì)結(jié)合，分別引起細(xì)胞內(nèi)不同的信號應(yīng)答。
● 級聯(lián)放大 在多數(shù)情況下，EGF受體被磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)同靶蛋白（酶）的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用，將靶蛋白（酶）激活，引起細(xì)胞應(yīng)答。如PIP2激酶通過SH2與EGF受體磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一種膜脂-PIP2磷酸化。另外，磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)也可以同具有SH2結(jié)構(gòu)域的磷脂酶Cγ相互作用，并將磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可將質(zhì)膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起與磷脂肌醇-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
■ 受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型
● 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。
● 已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括： 表皮生長因子受體、血小板生長因子受體、胰島素和胰島素樣生長因子-1 受體等。
■ 受體酪氨酸激酶的激活
受體酪氨酸激酶的激活是一個相當(dāng)復(fù)雜的過程，大多數(shù)受體都要先由兩個單體形成一個二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（圖5-48）。
圖5-48 受體酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成
受體酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
● 受體結(jié)構(gòu)
胰島素受體（insulin receptor）是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。
● 激活 當(dāng)胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個反應(yīng)∶①使四聚體復(fù)合物中β亞基的特異位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化，這種過程稱為自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，引起進(jìn)一步的反應(yīng)。
胰島素受體是由兩個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體，胰島素與α亞基結(jié)合引起β亞基構(gòu)型改變，激活了β亞基的酪氨酸激酶。激活的β亞基將位于受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸以及受體的各種IRSs磷酸化。
● SH結(jié)構(gòu)域（SH domain）
SH結(jié)構(gòu)域是"Src同源結(jié)構(gòu)域"（Src homology domain）的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域（圖5-49）。
圖5-49磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3結(jié)合蛋白示意圖
● 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個錨定位點(diǎn)，將許多不同但都具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白錨定在一起，這些被錨定的蛋白可激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，由此將胰島素受體接受的細(xì)胞外信號通過不同的途徑傳遞到細(xì)胞內(nèi)。
激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras途徑。
如何理解在受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中IRSs、SH結(jié)構(gòu)域的作用？
■ 表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
● 表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）受體是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，存在于特殊的靶細(xì)胞的質(zhì)膜上，調(diào)節(jié)不同的功能，包括細(xì)胞的生長、增殖和分化，并且與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
● 受體結(jié)構(gòu) EGF受體（EGF receptor）是一種糖蛋白，由三個部分組成：①細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有621個氨基酸殘基，富含半胱氨酸， 并形成多對二硫鍵。其上結(jié)合有糖基，是EGF結(jié)合的位點(diǎn)；②跨膜區(qū)由23個氨基酸殘基組成；③細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，由542個氨基酸殘基組成，含有無活性的酪氨酸激酶和幾個酪氨酸磷酸化的位點(diǎn)。
● 受體激活 當(dāng)EGF同受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，受體被激活，導(dǎo)致兩個EGF受體單體形成二聚體， 激活細(xì)胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。EGF受體上有五個主要的磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)，可以同幾種不同的蛋白質(zhì)結(jié)合，分別引起細(xì)胞內(nèi)不同的信號應(yīng)答。
● 級聯(lián)放大 在多數(shù)情況下，EGF受體被磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)同靶蛋白（酶）的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用，將靶蛋白（酶）激活，引起細(xì)胞應(yīng)答。如PIP2激酶通過SH2與EGF受體磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一種膜脂-PIP2磷酸化。另外，磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)也可以同具有SH2結(jié)構(gòu)域的磷脂酶Cγ相互作用，并將磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可將質(zhì)膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起與磷脂肌醇-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。