受體酪氨酸激酶，簡稱RTKs（receptor tyrosine kinase）是的一類酶聯(lián)受體；Ras是原癌基因c-ras表達的產(chǎn)物，RTKs/Ras是目前研究得比較清楚的一條主要的信號轉(zhuǎn)導途徑。
■ 受體的結構特點及類型
● 結構特點 所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內(nèi)結構域。
● 已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括： 表皮生長因子受體、血小板生長因子受體、胰島素和胰島素樣生長因子-1 受體等。
■ 受體酪氨酸激酶的激活
受體酪氨酸激酶的激活是一個相當復雜的過程，大多數(shù)受體都要先由兩個單體形成一個二聚體，并在細胞內(nèi)結構域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細胞內(nèi)結構域裝配成一個信號轉(zhuǎn)導復合物（圖5-48）。
圖5-48 受體酪氨酸激酶的激活及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導復合物的形成
受體酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰島素受體信號轉(zhuǎn)導途徑
● 受體結構
胰島素受體（insulin receptor）是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。
● 激活 當胰島素與受體的α亞基結合并改變了β亞基的構型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個反應∶①使四聚體復合物中β亞基的特異位點酪氨酸殘基磷酸化，這種過程稱為自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結構域的蛋白結合，引起進一步的反應。
胰島素受體是由兩個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體，胰島素與α亞基結合引起β亞基構型改變，激活了β亞基的酪氨酸激酶。激活的β亞基將位于受體細胞質(zhì)結構域的酪氨酸以及受體的各種IRSs磷酸化。
● SH結構域（SH domain）
SH結構域是"Src同源結構域"（Src homology domain）的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結構域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結構域（圖5-49）。
圖5-49磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3結合蛋白示意圖
● 信號轉(zhuǎn)導機制 一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個錨定位點，將許多不同但都具有SH2結構域的蛋白錨定在一起，這些被錨定的蛋白可激活不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，由此將胰島素受體接受的細胞外信號通過不同的途徑傳遞到細胞內(nèi)。
激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras途徑。
如何理解在受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途徑中IRSs、SH結構域的作用？
■ 表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導途徑
● 表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）受體是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，存在于特殊的靶細胞的質(zhì)膜上，調(diào)節(jié)不同的功能，包括細胞的生長、增殖和分化，并且與腫瘤的發(fā)生有關。
● 受體結構 EGF受體（EGF receptor）是一種糖蛋白，由三個部分組成：①細胞外結構域有621個氨基酸殘基，富含半胱氨酸， 并形成多對二硫鍵。其上結合有糖基，是EGF結合的位點；②跨膜區(qū)由23個氨基酸殘基組成；③細胞質(zhì)結構域，由542個氨基酸殘基組成，含有無活性的酪氨酸激酶和幾個酪氨酸磷酸化的位點。
● 受體激活 當EGF同受體細胞外結構域結合位點結合后，受體被激活，導致兩個EGF受體單體形成二聚體， 激活細胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。EGF受體上有五個主要的磷酸化的酪氨酸位點，可以同幾種不同的蛋白質(zhì)結合，分別引起細胞內(nèi)不同的信號應答。
● 級聯(lián)放大 在多數(shù)情況下，EGF受體被磷酸化的酪氨酸位點同靶蛋白（酶）的SH2結構域相互作用，將靶蛋白（酶）激活，引起細胞應答。如PIP2激酶通過SH2與EGF受體磷酸化的酪氨酸位點相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一種膜脂-PIP2磷酸化。另外，磷酸化的酪氨酸位點也可以同具有SH2結構域的磷脂酶Cγ相互作用，并將磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可將質(zhì)膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起與磷脂肌醇-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉(zhuǎn)導。
■ 受體的結構特點及類型
● 結構特點 所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內(nèi)結構域。
● 已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括： 表皮生長因子受體、血小板生長因子受體、胰島素和胰島素樣生長因子-1 受體等。
■ 受體酪氨酸激酶的激活
受體酪氨酸激酶的激活是一個相當復雜的過程，大多數(shù)受體都要先由兩個單體形成一個二聚體，并在細胞內(nèi)結構域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細胞內(nèi)結構域裝配成一個信號轉(zhuǎn)導復合物（圖5-48）。
圖5-48 受體酪氨酸激酶的激活及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導復合物的形成
受體酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰島素受體信號轉(zhuǎn)導途徑
● 受體結構
胰島素受體（insulin receptor）是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。
● 激活 當胰島素與受體的α亞基結合并改變了β亞基的構型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個反應∶①使四聚體復合物中β亞基的特異位點酪氨酸殘基磷酸化，這種過程稱為自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結構域的蛋白結合，引起進一步的反應。
胰島素受體是由兩個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體，胰島素與α亞基結合引起β亞基構型改變，激活了β亞基的酪氨酸激酶。激活的β亞基將位于受體細胞質(zhì)結構域的酪氨酸以及受體的各種IRSs磷酸化。
● SH結構域（SH domain）
SH結構域是"Src同源結構域"（Src homology domain）的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結構域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結構域（圖5-49）。
圖5-49磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3結合蛋白示意圖
● 信號轉(zhuǎn)導機制 一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個錨定位點，將許多不同但都具有SH2結構域的蛋白錨定在一起，這些被錨定的蛋白可激活不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，由此將胰島素受體接受的細胞外信號通過不同的途徑傳遞到細胞內(nèi)。
激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras途徑。
如何理解在受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途徑中IRSs、SH結構域的作用？
■ 表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導途徑
● 表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）受體是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，存在于特殊的靶細胞的質(zhì)膜上，調(diào)節(jié)不同的功能，包括細胞的生長、增殖和分化，并且與腫瘤的發(fā)生有關。
● 受體結構 EGF受體（EGF receptor）是一種糖蛋白，由三個部分組成：①細胞外結構域有621個氨基酸殘基，富含半胱氨酸， 并形成多對二硫鍵。其上結合有糖基，是EGF結合的位點；②跨膜區(qū)由23個氨基酸殘基組成；③細胞質(zhì)結構域，由542個氨基酸殘基組成，含有無活性的酪氨酸激酶和幾個酪氨酸磷酸化的位點。
● 受體激活 當EGF同受體細胞外結構域結合位點結合后，受體被激活，導致兩個EGF受體單體形成二聚體， 激活細胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。EGF受體上有五個主要的磷酸化的酪氨酸位點，可以同幾種不同的蛋白質(zhì)結合，分別引起細胞內(nèi)不同的信號應答。
● 級聯(lián)放大 在多數(shù)情況下，EGF受體被磷酸化的酪氨酸位點同靶蛋白（酶）的SH2結構域相互作用，將靶蛋白（酶）激活，引起細胞應答。如PIP2激酶通過SH2與EGF受體磷酸化的酪氨酸位點相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一種膜脂-PIP2磷酸化。另外，磷酸化的酪氨酸位點也可以同具有SH2結構域的磷脂酶Cγ相互作用，并將磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可將質(zhì)膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起與磷脂肌醇-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉(zhuǎn)導。