格林—巴利綜合征(GBS)又稱為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病，是一種病因不明的周圍神經(jīng)變態(tài)反應(yīng)性節(jié)段性脫髓鞘?，F(xiàn)已有不少研究表明免疫因素在該病的發(fā)生與發(fā)展中的作用，目前尚無(wú)特效的治療方法。尤其是伴有呼吸肌麻痹的重癥病人，病死率極高，病程較長(zhǎng)。以往對(duì)GBS的治療僅限于激素及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，近年來(lái)由于免疫學(xué)的研究及深入，免疫療法越來(lái)越受到重視并在臨床的治療中取得了滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
33例患者均為北京中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院病人，其中男23例，女10例，年齡最小4歲，62歲，平均36.7歲。所有病例均符合1993年中華神經(jīng)精神科雜志編委會(huì)制訂的GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中AIDP 27例，CIDP 5例，F(xiàn)isher 1例。病情分級(jí)：Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)14例，Ⅴ級(jí)1例。
1.2 臨床表現(xiàn)
33例中表現(xiàn)為四肢無(wú)力29例，其中下肢肌力0～Ⅳ-級(jí)，上肢肌力Ⅱ～Ⅳ級(jí)，近端肌力0～Ⅴ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0～Ⅳ-級(jí)。單純雙下肢無(wú)力3例，單純雙上肢無(wú)力1例。訴四肢或雙下肢麻木者5例。平T3以下感覺(jué)障礙者1例，四肢肌肉酸痛者7例，伴呼吸肌麻痹者8例，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹者3例，面神經(jīng)麻痹者6例，伴后組腦神經(jīng)麻痹4例，頸強(qiáng)、克氏征陽(yáng)性1例，直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性者2例，共濟(jì)失調(diào)1例。全部病例膝反射減弱或消失，病前2天～3周有腹瀉史11例，上感史13例，過(guò)度疲勞史1例，腹脹痛診斷為不全腸梗阻1例，無(wú)誘因者7例。
1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查
1.3.1 電生理檢查
均做EMG檢查，神經(jīng)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢者15例，傳導(dǎo)速度正常波幅減低者4例，兩者均存在者14例。全部病例肌電均符合周圍神經(jīng)病變，神經(jīng)源性損害。
1.3.2 腦脊液檢查
29例腰穿術(shù)后CSF細(xì)胞數(shù)均正常。腦壓62～165 mmH2O，蛋白-細(xì)胞分離18例。
1.4 治療方法及效果
1.4.1 應(yīng)用免疫球蛋白(IVIG)治療 本組治療14例。用量：成人均為29 g/d，4～9歲兒童用量5～7.5 g/d，每日1次靜點(diǎn)，5天為1個(gè)療程。14例中有10例應(yīng)用免疫球蛋白治療后，病情未再進(jìn)展，癥狀均在5～7天內(nèi)明顯減輕，肌力改善時(shí)間為2～20天不等。平均住院時(shí)間5～30天。有4例病人應(yīng)用免疫球蛋白治療1～2天后由于病人病情逐漸進(jìn)展而行血漿交換療法。
1.4.2 應(yīng)用血漿交換(PE)療法 治療20例。PE療法(方法略)起效快，交換1次后病情穩(wěn)定，2～3天后呼吸平穩(wěn)，胸悶減輕，肌力從0～Ⅲ級(jí)，2周內(nèi)肌力恢復(fù)到Ⅲ～Ⅳ級(jí)。最少血漿交換1次，最多交換7次，平均交換3～5次。住院時(shí)間8～35天。1例重癥患者住院3個(gè)月后出院。顯效率100%。
1.4.3 激素治療 治療7例，應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍500 mg/d，5天沖擊療法，后改為強(qiáng)的松40 mg口服，劑量遞減。其中5例為CIDP，2例病人有神經(jīng)根痛癥狀，平均住院時(shí)間60天。
2 討論
格林-巴利綜合征是一組炎癥性的急性多發(fā)性神經(jīng)根脫髓鞘病變。因受損的神經(jīng)根范圍不同可累及多組腦神經(jīng)和脊神經(jīng)根。嚴(yán)重者影響到吞咽肌肉和呼吸肌。目前，越來(lái)越多的研究表明GBS存在著細(xì)胞和體液免疫的異常。由于細(xì)胞和體液免疫因素導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)周圍神經(jīng)的一種抗原抗體遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。神經(jīng)、血管組織包含有抗原抗體和免疫復(fù)合物的沉淀，導(dǎo)致神經(jīng)脫鞘性損傷[1]。一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNFα)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等在GBS及其動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性多神經(jīng)炎(EAN)的免疫致病中起重要作用[2]。另有實(shí)驗(yàn)表明，白細(xì)胞介素-12(IL-12)在GBS中的致病作用是使IFNγ、TNFα、IL-2等炎癥細(xì)胞因子合成增加，使IL-10、TL-4免疫下調(diào)因子合成減少，最終促使神經(jīng)脫髓鞘、軸索變性而致病[3]。所以GBS治療的關(guān)鍵是盡可能在短期內(nèi)抑制自身的免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)因免疫反應(yīng)所致?lián)p害，使神經(jīng)功能盡早恢復(fù)。血漿交換療法治療GBS是于1978年由Brettle等報(bào)道，1982年又被DYCK和1984年Greenwood等報(bào)道[4]。認(rèn)為PE可以迅速清除GBS血漿中的髓鞘毒性抗體和免疫復(fù)合物及炎性化學(xué)介質(zhì)，從而避免或減輕其對(duì)神經(jīng)髓鞘的毒性損害，阻斷患者肌營(yíng)養(yǎng)不良及萎縮的發(fā)生。縮短了GBS的固有病程及住院時(shí)間，降低了后遺癥的發(fā)生。GBS的高峰期一般在3～14天之間，從病理上講GBS發(fā)病的第3～4天神經(jīng)纖維水腫，第4～5天后髓鞘脫失和軸索輕度水腫，第8天出現(xiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)，第12天后巨噬細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞增生[5]。說(shuō)明病理?yè)p害主要發(fā)生在1周內(nèi)，故PE的治療應(yīng)盡早進(jìn)行，治療越早療效越好。我們采用PE治愈20例GBS與以往的治療方法相比療效較好，所有病人均在第1次PE治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，憋氣減輕，呼吸有力，有的病人自覺(jué)咀嚼有力，肌力有不同程度地恢復(fù)，顯效較快。其中1例病人入院時(shí)肌力僅為Ⅱ級(jí)，同時(shí)伴有聲嘶、吞咽困難、咀嚼、抬頭、聳肩轉(zhuǎn)頸力差，血換1次后病人癥狀明顯減輕，4天后說(shuō)話清晰有力，肌力恢復(fù)至近端Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端Ⅴ級(jí)，住院8天痊愈出院。另有1例重癥GBS，男，32歲，澳洲人。發(fā)病后4天四肢弛緩性癱瘓，肌力0～Ⅰ級(jí)，呼吸不能，吞咽不能，T2以下音叉振動(dòng)覺(jué)減退，四肢腱反射消失。入院后給予血漿交換治療，隔日1次，病情發(fā)生了戲劇性變化。血換1次后病人病情穩(wěn)定，3次后肌力恢復(fù)至Ⅱ+級(jí)，6次后病人脫離呼吸機(jī)，腱反射逐漸恢復(fù)。傳統(tǒng)的治療方式肌力恢復(fù)后腱反射可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間不恢復(fù)，而血漿交換后可以明顯縮短病程，腱反射可在短期內(nèi)恢復(fù)。靜脈注射大劑量的免疫球蛋白可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增加抵抗力，是近10年來(lái)發(fā)展起來(lái)的治療自身免疫性疾病的新療法。其作用機(jī)制可能與下列環(huán)節(jié)有關(guān)[6，7]：(1)大劑量免疫球蛋白與患者體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，使其喪失抗原遞呈功能，中斷免疫反應(yīng)。(2)直接與自身免疫抗體結(jié)合，中和患者致病性自身抗體。(3)大劑量免疫球蛋白與自身抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于靶組織部位，從而起到保護(hù)作用。(4)通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。(5)使T8升高抑制NK細(xì)胞功能。(6)充當(dāng)活化補(bǔ)體成分的受體，防止受體介導(dǎo)性免疫損害。(7)免疫球蛋白有直接修復(fù)髓鞘的功能?？傊o脈大劑量免疫球蛋白能較好地調(diào)整自身免疫功能，減少病理性自身抗體的產(chǎn)生，減輕機(jī)體的自身免疫反應(yīng)和免疫球蛋白本身脫水作用等因素有關(guān)，促進(jìn)了神經(jīng)肌肉功能的改善和恢復(fù)。本組14例應(yīng)用免疫球蛋白治療的病人有10例在應(yīng)用后2～3天癥狀恢復(fù)迅速，呼吸功能及肌力很快得以改善，住院時(shí)間縮短，顯效率達(dá)72%。免疫球蛋白和血漿交換療法是GBS的一線治療方法，近年來(lái)國(guó)外的臨床試驗(yàn)比較了IVIG、PE及二者聯(lián)合治療，療效無(wú)差異，故推薦單一治療。PE需在有特殊設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)行，而IVIG在任何醫(yī)院都可進(jìn)行，且適合于各類患者。關(guān)于激素療法，近年來(lái)臨床研究認(rèn)為無(wú)論在GBS早期或后期用皮質(zhì)激素治療均無(wú)效。但對(duì)慢性格林-巴利(CIDP)療效卻是肯定的。CIDP是一種與自身免疫有關(guān)的慢性獲得性炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，臨床癥狀以進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性末梢神經(jīng)感覺(jué)障礙伴運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為特征，病程進(jìn)展至少持續(xù)2個(gè)月以上，達(dá)到頂峰后可以穩(wěn)定數(shù)年[8]。CIDP臨床表現(xiàn)以反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)為特征，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素顯效[9]。本組5例CIDP有3例單純應(yīng)用激素治療，2例血漿交換后應(yīng)用激素治療，均取得了滿意的治療效果，符合CIDP激素療效肯定的報(bào)道。本組另有2例合并有神經(jīng)根痛的病人，在血漿交換后肌力明顯恢復(fù)，但仍有根痛癥狀。應(yīng)用激素治療后根痛癥狀很快好轉(zhuǎn)，1周后根痛消失。這證明GBS合并有根痛的病人應(yīng)用激素治療可以減輕神經(jīng)根的水腫，緩解疼痛，有利于臨床癥狀的恢復(fù)。
1 臨床資料
1.1 一般資料
33例患者均為北京中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院病人，其中男23例，女10例，年齡最小4歲，62歲，平均36.7歲。所有病例均符合1993年中華神經(jīng)精神科雜志編委會(huì)制訂的GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中AIDP 27例，CIDP 5例，F(xiàn)isher 1例。病情分級(jí)：Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)14例，Ⅴ級(jí)1例。
1.2 臨床表現(xiàn)
33例中表現(xiàn)為四肢無(wú)力29例，其中下肢肌力0～Ⅳ-級(jí)，上肢肌力Ⅱ～Ⅳ級(jí)，近端肌力0～Ⅴ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0～Ⅳ-級(jí)。單純雙下肢無(wú)力3例，單純雙上肢無(wú)力1例。訴四肢或雙下肢麻木者5例。平T3以下感覺(jué)障礙者1例，四肢肌肉酸痛者7例，伴呼吸肌麻痹者8例，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹者3例，面神經(jīng)麻痹者6例，伴后組腦神經(jīng)麻痹4例，頸強(qiáng)、克氏征陽(yáng)性1例，直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性者2例，共濟(jì)失調(diào)1例。全部病例膝反射減弱或消失，病前2天～3周有腹瀉史11例，上感史13例，過(guò)度疲勞史1例，腹脹痛診斷為不全腸梗阻1例，無(wú)誘因者7例。
1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查
1.3.1 電生理檢查
均做EMG檢查，神經(jīng)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢者15例，傳導(dǎo)速度正常波幅減低者4例，兩者均存在者14例。全部病例肌電均符合周圍神經(jīng)病變，神經(jīng)源性損害。
1.3.2 腦脊液檢查
29例腰穿術(shù)后CSF細(xì)胞數(shù)均正常。腦壓62～165 mmH2O，蛋白-細(xì)胞分離18例。
1.4 治療方法及效果
1.4.1 應(yīng)用免疫球蛋白(IVIG)治療 本組治療14例。用量：成人均為29 g/d，4～9歲兒童用量5～7.5 g/d，每日1次靜點(diǎn)，5天為1個(gè)療程。14例中有10例應(yīng)用免疫球蛋白治療后，病情未再進(jìn)展，癥狀均在5～7天內(nèi)明顯減輕，肌力改善時(shí)間為2～20天不等。平均住院時(shí)間5～30天。有4例病人應(yīng)用免疫球蛋白治療1～2天后由于病人病情逐漸進(jìn)展而行血漿交換療法。
1.4.2 應(yīng)用血漿交換(PE)療法 治療20例。PE療法(方法略)起效快，交換1次后病情穩(wěn)定，2～3天后呼吸平穩(wěn)，胸悶減輕，肌力從0～Ⅲ級(jí)，2周內(nèi)肌力恢復(fù)到Ⅲ～Ⅳ級(jí)。最少血漿交換1次，最多交換7次，平均交換3～5次。住院時(shí)間8～35天。1例重癥患者住院3個(gè)月后出院。顯效率100%。
1.4.3 激素治療 治療7例，應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍500 mg/d，5天沖擊療法，后改為強(qiáng)的松40 mg口服，劑量遞減。其中5例為CIDP，2例病人有神經(jīng)根痛癥狀，平均住院時(shí)間60天。
2 討論
格林-巴利綜合征是一組炎癥性的急性多發(fā)性神經(jīng)根脫髓鞘病變。因受損的神經(jīng)根范圍不同可累及多組腦神經(jīng)和脊神經(jīng)根。嚴(yán)重者影響到吞咽肌肉和呼吸肌。目前，越來(lái)越多的研究表明GBS存在著細(xì)胞和體液免疫的異常。由于細(xì)胞和體液免疫因素導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)周圍神經(jīng)的一種抗原抗體遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。神經(jīng)、血管組織包含有抗原抗體和免疫復(fù)合物的沉淀，導(dǎo)致神經(jīng)脫鞘性損傷[1]。一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNFα)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等在GBS及其動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性多神經(jīng)炎(EAN)的免疫致病中起重要作用[2]。另有實(shí)驗(yàn)表明，白細(xì)胞介素-12(IL-12)在GBS中的致病作用是使IFNγ、TNFα、IL-2等炎癥細(xì)胞因子合成增加，使IL-10、TL-4免疫下調(diào)因子合成減少，最終促使神經(jīng)脫髓鞘、軸索變性而致病[3]。所以GBS治療的關(guān)鍵是盡可能在短期內(nèi)抑制自身的免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)因免疫反應(yīng)所致?lián)p害，使神經(jīng)功能盡早恢復(fù)。血漿交換療法治療GBS是于1978年由Brettle等報(bào)道，1982年又被DYCK和1984年Greenwood等報(bào)道[4]。認(rèn)為PE可以迅速清除GBS血漿中的髓鞘毒性抗體和免疫復(fù)合物及炎性化學(xué)介質(zhì)，從而避免或減輕其對(duì)神經(jīng)髓鞘的毒性損害，阻斷患者肌營(yíng)養(yǎng)不良及萎縮的發(fā)生。縮短了GBS的固有病程及住院時(shí)間，降低了后遺癥的發(fā)生。GBS的高峰期一般在3～14天之間，從病理上講GBS發(fā)病的第3～4天神經(jīng)纖維水腫，第4～5天后髓鞘脫失和軸索輕度水腫，第8天出現(xiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)，第12天后巨噬細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞增生[5]。說(shuō)明病理?yè)p害主要發(fā)生在1周內(nèi)，故PE的治療應(yīng)盡早進(jìn)行，治療越早療效越好。我們采用PE治愈20例GBS與以往的治療方法相比療效較好，所有病人均在第1次PE治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，憋氣減輕，呼吸有力，有的病人自覺(jué)咀嚼有力，肌力有不同程度地恢復(fù)，顯效較快。其中1例病人入院時(shí)肌力僅為Ⅱ級(jí)，同時(shí)伴有聲嘶、吞咽困難、咀嚼、抬頭、聳肩轉(zhuǎn)頸力差，血換1次后病人癥狀明顯減輕，4天后說(shuō)話清晰有力，肌力恢復(fù)至近端Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端Ⅴ級(jí)，住院8天痊愈出院。另有1例重癥GBS，男，32歲，澳洲人。發(fā)病后4天四肢弛緩性癱瘓，肌力0～Ⅰ級(jí)，呼吸不能，吞咽不能，T2以下音叉振動(dòng)覺(jué)減退，四肢腱反射消失。入院后給予血漿交換治療，隔日1次，病情發(fā)生了戲劇性變化。血換1次后病人病情穩(wěn)定，3次后肌力恢復(fù)至Ⅱ+級(jí)，6次后病人脫離呼吸機(jī)，腱反射逐漸恢復(fù)。傳統(tǒng)的治療方式肌力恢復(fù)后腱反射可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間不恢復(fù)，而血漿交換后可以明顯縮短病程，腱反射可在短期內(nèi)恢復(fù)。靜脈注射大劑量的免疫球蛋白可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增加抵抗力，是近10年來(lái)發(fā)展起來(lái)的治療自身免疫性疾病的新療法。其作用機(jī)制可能與下列環(huán)節(jié)有關(guān)[6，7]：(1)大劑量免疫球蛋白與患者體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，使其喪失抗原遞呈功能，中斷免疫反應(yīng)。(2)直接與自身免疫抗體結(jié)合，中和患者致病性自身抗體。(3)大劑量免疫球蛋白與自身抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于靶組織部位，從而起到保護(hù)作用。(4)通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。(5)使T8升高抑制NK細(xì)胞功能。(6)充當(dāng)活化補(bǔ)體成分的受體，防止受體介導(dǎo)性免疫損害。(7)免疫球蛋白有直接修復(fù)髓鞘的功能?？傊o脈大劑量免疫球蛋白能較好地調(diào)整自身免疫功能，減少病理性自身抗體的產(chǎn)生，減輕機(jī)體的自身免疫反應(yīng)和免疫球蛋白本身脫水作用等因素有關(guān)，促進(jìn)了神經(jīng)肌肉功能的改善和恢復(fù)。本組14例應(yīng)用免疫球蛋白治療的病人有10例在應(yīng)用后2～3天癥狀恢復(fù)迅速，呼吸功能及肌力很快得以改善，住院時(shí)間縮短，顯效率達(dá)72%。免疫球蛋白和血漿交換療法是GBS的一線治療方法，近年來(lái)國(guó)外的臨床試驗(yàn)比較了IVIG、PE及二者聯(lián)合治療，療效無(wú)差異，故推薦單一治療。PE需在有特殊設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)行，而IVIG在任何醫(yī)院都可進(jìn)行，且適合于各類患者。關(guān)于激素療法，近年來(lái)臨床研究認(rèn)為無(wú)論在GBS早期或后期用皮質(zhì)激素治療均無(wú)效。但對(duì)慢性格林-巴利(CIDP)療效卻是肯定的。CIDP是一種與自身免疫有關(guān)的慢性獲得性炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，臨床癥狀以進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性末梢神經(jīng)感覺(jué)障礙伴運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為特征，病程進(jìn)展至少持續(xù)2個(gè)月以上，達(dá)到頂峰后可以穩(wěn)定數(shù)年[8]。CIDP臨床表現(xiàn)以反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)為特征，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素顯效[9]。本組5例CIDP有3例單純應(yīng)用激素治療，2例血漿交換后應(yīng)用激素治療，均取得了滿意的治療效果，符合CIDP激素療效肯定的報(bào)道。本組另有2例合并有神經(jīng)根痛的病人，在血漿交換后肌力明顯恢復(fù)，但仍有根痛癥狀。應(yīng)用激素治療后根痛癥狀很快好轉(zhuǎn)，1周后根痛消失。這證明GBS合并有根痛的病人應(yīng)用激素治療可以減輕神經(jīng)根的水腫，緩解疼痛，有利于臨床癥狀的恢復(fù)。