1抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用
妊娠期，母體除維持自身的需要外，還要供給胎兒生長發(fā)育的需要，并為分娩作好準備。因此，全身各器官都要發(fā)生一系列解剖和生理變化，細菌感染機會增多，抗菌藥物是妊娠期常用藥物之一。在選用抗菌藥物時需注意藥物對母體和胎兒兩方面的影響，根據(jù)孕婦和胎兒的藥理學(xué)特點合理應(yīng)用藥物。
（1）孕婦的藥物代謝動力學(xué)改變
根據(jù)孕婦生理學(xué)特點，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除和代謝過程均有一定程度的改變，尤以分布、消除過程影響較大。
①吸收過程妊娠期胃酸分泌減少，腸胃蠕動減慢，腸張力降低，腸胃排出速率減慢，口服藥物吸收可減少，延遲并降低血藥峰濃度，但最終所達生物利用度變化不大，因此吸收過程的影響不太重要。
②分布過程孕婦血漿容量增多，比孕前增加40％—50％，血漿蛋白量減少，在使用常用劑量情況下，血藥濃度較正常人均低。特別在剖腹產(chǎn)婦女應(yīng)用慶大霉素時，其血藥濃度可較非妊娠婦女應(yīng)用相同劑量時約低50％。因此，應(yīng)根據(jù)情況適當增加藥物劑量。
③消除過程妊娠期間血容量和新陳代謝增加，血流量增速，腎血流量及腎小球濾過率比孕前增加30％—50％，肌酐清除增加，使主要經(jīng)過腎臟排泄的慶大霉素、丁胺卡那霉素等以及大多數(shù)青霉素和頭孢菌素類消除加快，血藥濃度降低，因此，在妊娠期間應(yīng)用上述藥物的劑量宜根據(jù)情況略高于一般常用量。但有妊娠毒血癥腎病變的患者，也可使藥物的消除半衰期延長而使藥物在體內(nèi)聚積應(yīng)注意。
④代謝過程妊娠期間由于生理變化肝負荷增加，應(yīng)用某些藥物易發(fā)生肝臟損害，當四環(huán)素每日達2g以上時，可發(fā)生嚴重脂肪變以致死亡：無味紅霉素應(yīng)用于妊娠婦女肝損害發(fā)生率明顯增高。孕婦服用3周以上時出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高者可達9.9％，發(fā)生亞臨床型可逆肝毒性反立者可達10％—15％。因此，妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用上述有肝毒性的抗菌藥物。
（2）抗菌藥物對胎兒的影響有些毒性較大的抗菌藥物可通過胎盤進入胎兒循環(huán)，使胎兒成為間接的藥物受害者。所以，妊娠期合理選用抗菌藥物是關(guān)系到胎兒安全和健康的重要問題?，F(xiàn)將抗菌藥物對胎兒的影響分為以下幾類。
①絕對禁忌的抗菌藥物妊娠期間禁用四環(huán)素類抗生素，因四環(huán)素類易透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)各組織，與鈣絡(luò)合成復(fù)合物，沉積于胎兒全身骨骼，并持續(xù)存在，使骨骼發(fā)育延遲，以及正在形成的乳齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不全和乳牙形成異常。在動物試驗中。四環(huán)素可引起肢體畸形。肝腎損害，死胎增多。故四環(huán)素類抗生素對孕婦列為禁用：磺胺類藥物禁用于妊娠后期，因妊娠后期使用磺胺類，可使新生兒膽紅素從血漿蛋白中置換出來，使游離膽紅素濃度升高，出現(xiàn)黃疸和核黃疸。妊娠早期不可應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶和乙胺嘧啶，因可抑制葉酸代謝，并可有致畸可能。在妊娠期，尤其在近分娩時禁用氯霉素，因氯霉素可迅速透入胎盤，短時間內(nèi)即可達到高峰，在胎兒肝中濃度較高，對造血系統(tǒng)有毒性，可引起再生障礙性貧血、溶血性貧血，更嚴重的是可引起早產(chǎn)兒、新生兒“灰嬰綜合征”。妊娠期間禁用灰黃霉，因妊娠期間服用可致畸胎或流產(chǎn)：
②有相對危險的抗菌藥物此類主要指對胎兒有一定影響，應(yīng)避免在妊娠期應(yīng)用，但臨床有絕對的指征時則可充分權(quán)衡利弊予以應(yīng)用。屬此類藥物者有氨基糖甙類，包括慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素。上述氨基甙類抗生素可通過胎盤屏障，在羊水中的濃度平均約為母體血濃度的30％—60％，且半衰期在胎兒體內(nèi)明顯長于母體。據(jù)有關(guān)資料報道，慶大霉素的胎血濃度與母血濃度相等，而羊水濃度可略高于母體。由于胎兒腎缺乏清除能力，故極易引起中毒，特別是母體腎功能不全時，更易對胎兒造成腎耳損害，因此在孕婦已有腎功能損害者該類藥物列為禁用。此外氨基甙類抗生索還有神經(jīng)肌肉的阻滯作用，孕婦臨產(chǎn)期應(yīng)用可引起新生兒出生后發(fā)生呼吸窘迫癥的可能。甲硝唑和5—氟脲嘧啶動物試驗有致突變、致癌、致畸作用，雖在人體目前尚未證實，但還是避免使用為好。喹諾酮類藥物如氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，同時某些品種可致動物軟骨損害，妊娠期間均應(yīng)盡量避免應(yīng)用。呋喃咀啶、呋喃唑酮在妊娠后期（7～9個月）應(yīng)用，可使紅細胞中缺乏葡萄糖-6—磷酸脫氫酶和谷胱苷肽還原酶的新生兒發(fā)生溶血性貧血。異煙肼易通過胎盤屏障，干擾維生素B6代謝，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，故應(yīng)避免應(yīng)用，如有指征應(yīng)用異煙肼時需加用維生素B6.利福平有細胞毒性，在妊娠3個月內(nèi)應(yīng)用可致畸眙。應(yīng)盡量少用；多黏菌素類可透過胎盤屏障，對生物膜有破壞作用，并具有神經(jīng)毒性和腎毒性應(yīng)盡量避免應(yīng)用。妊娠期口服無味紅霉素約10％的孕婦可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤積性肝炎而對胎兒造成損害。故妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用。
③妊娠期可以使用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類。大環(huán)內(nèi)酯類不包括無味紅霉素）和林可霉素類及磷霉素等不易透過胎盤，亦無明顯毒性和致畸作用，妊娠期必須使用時可以應(yīng)用。
2抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用
大多數(shù)抗菌藥物可通過主動或被動機制分泌至乳汁中，使乳兒無意中成為間接的用藥者或受害者。因此，乳婦用藥時必須注意可能進入乳汁中的藥物對乳兒的影響。進入乳汁中的藥物濃度，不僅與用藥的劑量有關(guān)，而且與藥物的蛋白結(jié)合率（蛋白結(jié)合率低的藥物易進入乳汁）、分子量（分子量<200的藥物易進入乳汁，分子量>500的不易進入乳汁）、pH值（堿性藥物易進入乳汁）、脂溶性和電離度（非離子型的脂溶性高的藥物易進入乳汁）以及乳婦的腎功能（腎功能損害時，可致血漿中和乳汁中藥物濃度升高）有關(guān)。故有些藥物在乳汁中的濃度與血漿濃度基本相等，乳汁濃度與血清濃度比值近1.0.有些藥物在乳汁中的濃度可顯著大于血漿濃度，如紅霉素等：乳汁中的藥物能否對乳兒產(chǎn)生不良反應(yīng)主要與下列因素有關(guān)：
①抗菌藥物在乳汁中的濃度：抗菌藥物乳汁濃度大于母體血清藥物濃度50％者有阿米卡星、氨芐西林、羧芐西林、克林霉素、紅霉素、氯霉素、慶大霉素、卡那霉素、雷米封、甲氧西林、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素、妥布霉素、甲氧芐胺嘧啶?？咕幬锶橹瓭舛刃∮谀阁w血清藥物濃度25％者，一般不產(chǎn)生具有臨床意義者有阿洛西林、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢甲肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢三嗪、頭孢呋新、美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、甲硝唑、苯唑青霉素、青霉素G等；
②嬰兒飲乳量：飲乳量大吸收藥物相應(yīng)較多；
③嬰兒的清除能力：新生兒機體發(fā)育不全，對抗菌藥物代謝和排泄功能差，易產(chǎn)生不良反應(yīng)；
④藥理作用：不同的抗菌藥物有各自的藥理作用，易自血轉(zhuǎn)運到乳汁中去的藥物，同時又易經(jīng)乳兒腸道吸收的藥物，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。
臨床常用的經(jīng)乳汁排泄且能對乳兒產(chǎn)生損害的抗菌藥物有“四環(huán)素”，乳兒攝入量可造成乳齒損害。乳汁中的磺胺藥含量可相當于嬰兒24h內(nèi)服藥量的1／3，此藥量可導(dǎo)致核黃疸產(chǎn)生。如嬰兒體內(nèi)缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶時，對乳汁中的磺胺類藥、氯霉素、呋喃類等異常敏感，可引起溶血性貧血。甲硝唑、喹諾酮類乳汁含量有骨發(fā)育不全可能。紅霉素靜脈滴注時乳藥濃度較母血濃度高4～5倍。鏈霉素、卡那霉素特別在乳婦腎功能損害時，乳藥濃度可增加25倍，可引起乳兒腎損害，為確保嬰兒健康，乳婦應(yīng)避免應(yīng)用上述抗菌藥物，如病情需要必須使用時，應(yīng)停止哺乳。
青霉素類、頭孢菌素類報導(dǎo)婦應(yīng)用對嬰兒比較安全，故可以應(yīng)用，但應(yīng)注意過敏反應(yīng)。
妊娠期，母體除維持自身的需要外，還要供給胎兒生長發(fā)育的需要，并為分娩作好準備。因此，全身各器官都要發(fā)生一系列解剖和生理變化，細菌感染機會增多，抗菌藥物是妊娠期常用藥物之一。在選用抗菌藥物時需注意藥物對母體和胎兒兩方面的影響，根據(jù)孕婦和胎兒的藥理學(xué)特點合理應(yīng)用藥物。
（1）孕婦的藥物代謝動力學(xué)改變
根據(jù)孕婦生理學(xué)特點，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除和代謝過程均有一定程度的改變，尤以分布、消除過程影響較大。
①吸收過程妊娠期胃酸分泌減少，腸胃蠕動減慢，腸張力降低，腸胃排出速率減慢，口服藥物吸收可減少，延遲并降低血藥峰濃度，但最終所達生物利用度變化不大，因此吸收過程的影響不太重要。
②分布過程孕婦血漿容量增多，比孕前增加40％—50％，血漿蛋白量減少，在使用常用劑量情況下，血藥濃度較正常人均低。特別在剖腹產(chǎn)婦女應(yīng)用慶大霉素時，其血藥濃度可較非妊娠婦女應(yīng)用相同劑量時約低50％。因此，應(yīng)根據(jù)情況適當增加藥物劑量。
③消除過程妊娠期間血容量和新陳代謝增加，血流量增速，腎血流量及腎小球濾過率比孕前增加30％—50％，肌酐清除增加，使主要經(jīng)過腎臟排泄的慶大霉素、丁胺卡那霉素等以及大多數(shù)青霉素和頭孢菌素類消除加快，血藥濃度降低，因此，在妊娠期間應(yīng)用上述藥物的劑量宜根據(jù)情況略高于一般常用量。但有妊娠毒血癥腎病變的患者，也可使藥物的消除半衰期延長而使藥物在體內(nèi)聚積應(yīng)注意。
④代謝過程妊娠期間由于生理變化肝負荷增加，應(yīng)用某些藥物易發(fā)生肝臟損害，當四環(huán)素每日達2g以上時，可發(fā)生嚴重脂肪變以致死亡：無味紅霉素應(yīng)用于妊娠婦女肝損害發(fā)生率明顯增高。孕婦服用3周以上時出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高者可達9.9％，發(fā)生亞臨床型可逆肝毒性反立者可達10％—15％。因此，妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用上述有肝毒性的抗菌藥物。
（2）抗菌藥物對胎兒的影響有些毒性較大的抗菌藥物可通過胎盤進入胎兒循環(huán)，使胎兒成為間接的藥物受害者。所以，妊娠期合理選用抗菌藥物是關(guān)系到胎兒安全和健康的重要問題?，F(xiàn)將抗菌藥物對胎兒的影響分為以下幾類。
①絕對禁忌的抗菌藥物妊娠期間禁用四環(huán)素類抗生素，因四環(huán)素類易透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)各組織，與鈣絡(luò)合成復(fù)合物，沉積于胎兒全身骨骼，并持續(xù)存在，使骨骼發(fā)育延遲，以及正在形成的乳齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不全和乳牙形成異常。在動物試驗中。四環(huán)素可引起肢體畸形。肝腎損害，死胎增多。故四環(huán)素類抗生素對孕婦列為禁用：磺胺類藥物禁用于妊娠后期，因妊娠后期使用磺胺類，可使新生兒膽紅素從血漿蛋白中置換出來，使游離膽紅素濃度升高，出現(xiàn)黃疸和核黃疸。妊娠早期不可應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶和乙胺嘧啶，因可抑制葉酸代謝，并可有致畸可能。在妊娠期，尤其在近分娩時禁用氯霉素，因氯霉素可迅速透入胎盤，短時間內(nèi)即可達到高峰，在胎兒肝中濃度較高，對造血系統(tǒng)有毒性，可引起再生障礙性貧血、溶血性貧血，更嚴重的是可引起早產(chǎn)兒、新生兒“灰嬰綜合征”。妊娠期間禁用灰黃霉，因妊娠期間服用可致畸胎或流產(chǎn)：
②有相對危險的抗菌藥物此類主要指對胎兒有一定影響，應(yīng)避免在妊娠期應(yīng)用，但臨床有絕對的指征時則可充分權(quán)衡利弊予以應(yīng)用。屬此類藥物者有氨基糖甙類，包括慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素。上述氨基甙類抗生素可通過胎盤屏障，在羊水中的濃度平均約為母體血濃度的30％—60％，且半衰期在胎兒體內(nèi)明顯長于母體。據(jù)有關(guān)資料報道，慶大霉素的胎血濃度與母血濃度相等，而羊水濃度可略高于母體。由于胎兒腎缺乏清除能力，故極易引起中毒，特別是母體腎功能不全時，更易對胎兒造成腎耳損害，因此在孕婦已有腎功能損害者該類藥物列為禁用。此外氨基甙類抗生索還有神經(jīng)肌肉的阻滯作用，孕婦臨產(chǎn)期應(yīng)用可引起新生兒出生后發(fā)生呼吸窘迫癥的可能。甲硝唑和5—氟脲嘧啶動物試驗有致突變、致癌、致畸作用，雖在人體目前尚未證實，但還是避免使用為好。喹諾酮類藥物如氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，同時某些品種可致動物軟骨損害，妊娠期間均應(yīng)盡量避免應(yīng)用。呋喃咀啶、呋喃唑酮在妊娠后期（7～9個月）應(yīng)用，可使紅細胞中缺乏葡萄糖-6—磷酸脫氫酶和谷胱苷肽還原酶的新生兒發(fā)生溶血性貧血。異煙肼易通過胎盤屏障，干擾維生素B6代謝，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，故應(yīng)避免應(yīng)用，如有指征應(yīng)用異煙肼時需加用維生素B6.利福平有細胞毒性，在妊娠3個月內(nèi)應(yīng)用可致畸眙。應(yīng)盡量少用；多黏菌素類可透過胎盤屏障，對生物膜有破壞作用，并具有神經(jīng)毒性和腎毒性應(yīng)盡量避免應(yīng)用。妊娠期口服無味紅霉素約10％的孕婦可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤積性肝炎而對胎兒造成損害。故妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用。
③妊娠期可以使用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類。大環(huán)內(nèi)酯類不包括無味紅霉素）和林可霉素類及磷霉素等不易透過胎盤，亦無明顯毒性和致畸作用，妊娠期必須使用時可以應(yīng)用。
2抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用
大多數(shù)抗菌藥物可通過主動或被動機制分泌至乳汁中，使乳兒無意中成為間接的用藥者或受害者。因此，乳婦用藥時必須注意可能進入乳汁中的藥物對乳兒的影響。進入乳汁中的藥物濃度，不僅與用藥的劑量有關(guān)，而且與藥物的蛋白結(jié)合率（蛋白結(jié)合率低的藥物易進入乳汁）、分子量（分子量<200的藥物易進入乳汁，分子量>500的不易進入乳汁）、pH值（堿性藥物易進入乳汁）、脂溶性和電離度（非離子型的脂溶性高的藥物易進入乳汁）以及乳婦的腎功能（腎功能損害時，可致血漿中和乳汁中藥物濃度升高）有關(guān)。故有些藥物在乳汁中的濃度與血漿濃度基本相等，乳汁濃度與血清濃度比值近1.0.有些藥物在乳汁中的濃度可顯著大于血漿濃度，如紅霉素等：乳汁中的藥物能否對乳兒產(chǎn)生不良反應(yīng)主要與下列因素有關(guān)：
①抗菌藥物在乳汁中的濃度：抗菌藥物乳汁濃度大于母體血清藥物濃度50％者有阿米卡星、氨芐西林、羧芐西林、克林霉素、紅霉素、氯霉素、慶大霉素、卡那霉素、雷米封、甲氧西林、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素、妥布霉素、甲氧芐胺嘧啶?？咕幬锶橹瓭舛刃∮谀阁w血清藥物濃度25％者，一般不產(chǎn)生具有臨床意義者有阿洛西林、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢甲肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢三嗪、頭孢呋新、美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、甲硝唑、苯唑青霉素、青霉素G等；
②嬰兒飲乳量：飲乳量大吸收藥物相應(yīng)較多；
③嬰兒的清除能力：新生兒機體發(fā)育不全，對抗菌藥物代謝和排泄功能差，易產(chǎn)生不良反應(yīng)；
④藥理作用：不同的抗菌藥物有各自的藥理作用，易自血轉(zhuǎn)運到乳汁中去的藥物，同時又易經(jīng)乳兒腸道吸收的藥物，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。
臨床常用的經(jīng)乳汁排泄且能對乳兒產(chǎn)生損害的抗菌藥物有“四環(huán)素”，乳兒攝入量可造成乳齒損害。乳汁中的磺胺藥含量可相當于嬰兒24h內(nèi)服藥量的1／3，此藥量可導(dǎo)致核黃疸產(chǎn)生。如嬰兒體內(nèi)缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶時，對乳汁中的磺胺類藥、氯霉素、呋喃類等異常敏感，可引起溶血性貧血。甲硝唑、喹諾酮類乳汁含量有骨發(fā)育不全可能。紅霉素靜脈滴注時乳藥濃度較母血濃度高4～5倍。鏈霉素、卡那霉素特別在乳婦腎功能損害時，乳藥濃度可增加25倍，可引起乳兒腎損害，為確保嬰兒健康，乳婦應(yīng)避免應(yīng)用上述抗菌藥物，如病情需要必須使用時，應(yīng)停止哺乳。
青霉素類、頭孢菌素類報導(dǎo)婦應(yīng)用對嬰兒比較安全，故可以應(yīng)用，但應(yīng)注意過敏反應(yīng)。