近20多年來，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，環(huán)糊精(CD)實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，成本大幅度下降。因此，有關(guān)它的研究報(bào)道日益增多，β-環(huán)糊精（β-CD）在中藥學(xué)中的應(yīng)用日益廣泛，β-CD包合技術(shù)的研究與開發(fā)尤其成為中藥新劑型研究的熱點(diǎn)。與此同時(shí)，中藥β-CD包合物制劑在走向產(chǎn)業(yè)化的過程中，也遇到了一些問題，應(yīng)引起業(yè)界的關(guān)注。
▲包合技術(shù)賦予中藥新內(nèi)涵
，β-CD已在中藥片劑、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中使用，在改善傳統(tǒng)中藥的性質(zhì)等方面發(fā)揮了積極作用。
增加藥物溶解度β-CD結(jié)構(gòu)特殊，其空洞內(nèi)由碳-氫鍵和醚鍵構(gòu)成疏水區(qū)，使疏水性客分子易被包合；其外部具有親水性，難溶性藥物被β-CD包合后，能增加藥物在水中的溶解度和制劑的溶出速率。一般認(rèn)為藥物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用越大。例如，蘆丁水溶性差，口服吸收甚少，影響了其臨床應(yīng)用；采用β-CD包合后，其溶解度增大約13倍，有利于藥物在體內(nèi)的吸收，提高了其生物利用度。
液體藥物粉末化β-CD揮發(fā)油粉末化技術(shù)是采用β-CD與中藥揮發(fā)油作用生成可釋放的固體粉末，使揮發(fā)油的穩(wěn)定性明顯增加，可制成多種劑型。纈草油采用β-CD包合后，含油量3月內(nèi)下降不超過10%，從而很好地解決了制粒困難及揮發(fā)油易于逸散等問題。
在中藥復(fù)方中，揮發(fā)油一般難與復(fù)方中其他藥物混勻制成固體制劑。采用β-CD包合中藥揮發(fā)油，不僅能防止揮發(fā)油因揮發(fā)而影響療效，而且能使其成為粉末化固體，便于加工成其他劑型。
提高藥物穩(wěn)定性凡易氧化、水解、揮發(fā)的藥物，制成β-CD包合物后，藥物分子中的不穩(wěn)定部分被包合在β-CD的空穴中，從而切斷了藥物分子間與周圍的接觸，使藥物分子得到保護(hù)，有效地防止了氧化、水解、揮發(fā)，從而增加了穩(wěn)定性。如少腹逐瘀膠囊是由當(dāng)歸、蒲黃、小茴香等藥味組成，處方中含有大量揮發(fā)油，采用β-CD包合后，大大提高了藥物的穩(wěn)定性，利于制劑。湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院的蔣麗君研究了石菖蒲揮發(fā)油與β-CD包合物的制備工藝，發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油與β-CD包合后穩(wěn)定性增加，有利于揮發(fā)油參與制劑生產(chǎn)。
減少藥物刺激性，降低毒副作用由于許多中藥都具有不良?xì)馕叮踔劣行┻€具有刺激性及毒副作用，影響了臨床的應(yīng)用。海軍總醫(yī)院的史成和等對(duì)引流熊膽β-CD包合物的研究表明，采用包合技術(shù)后，能夠掩蓋熊膽的腥苦味，且可以降低其胃腸道刺激性。雷公藤是有毒植物，但具有顯著的抗炎、免疫抑制作用，臨床應(yīng)用廣泛。其有效成分用β-CD包合后在體內(nèi)緩解釋放，即降低了毒性，又提高了療效。
實(shí)現(xiàn)藥物緩釋中藥揮發(fā)油等與β-CD包合后，包合物內(nèi)藥物的釋放是可控的。將樟腦、薄荷腦、桉葉油與β-CD制成包合物，倒入沸水中，揮發(fā)性成分可以比較均勻地釋放出來。匈牙利學(xué)者將吸入劑中的揮發(fā)油分別制成β-CD包合物，使其成為穩(wěn)定且無吸濕性的微晶粉末，利于保存，質(zhì)量穩(wěn)定，包裝和運(yùn)輸都較為方便。使用時(shí)沖入沸水，揮發(fā)性藥物即放出而吸入。
用于有效成分的分離和含量測(cè)定β-CD還可用于藥物的分離和分析，如β-CD聚合物能從蛋白水解物中分離出苯丙氨酸，從而將芳香氨基酸與非芳香氨基酸分開。西安醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院的汪寶琪等根據(jù)β-CD與秦皮甲素、秦皮乙素形成包合物，產(chǎn)生熒光增敏作用的原理，進(jìn)行了二者的微量及痕量檢測(cè)。他們還用β-CD單分子膠囊熒光法測(cè)定了秦艽中龍膽苦苷的含量。
另外，CD能提供高度選擇系統(tǒng)，且具六體選擇性，因而能在色譜分析中對(duì)一些難分離的同分異構(gòu)體與光學(xué)異構(gòu)體的分離發(fā)揮特有作用。
▲多種問題仍需解決
包合技術(shù)已經(jīng)越來越廣泛地被運(yùn)用于中藥制劑的研究中。然而由于β-CD自身的局限性及包合所需的特定技術(shù)條件，該技術(shù)還存在水中溶解度較低、包合物的包合率和收得率較低、工藝復(fù)雜等缺陷，致使許多研究?jī)H限于實(shí)驗(yàn)室，工業(yè)化生產(chǎn)較少。針對(duì)些問題，相關(guān)研究已給出了一些具備一定可行性的解決方案。
修飾β-CD的結(jié)構(gòu)對(duì)β-CD的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，主要是通過羥基的化學(xué)反應(yīng)來提高其水溶性。由于β-CD在筒兩端有7個(gè)伯羥基與14個(gè)仲羥基，其分子間和分子內(nèi)的氫鍵阻止了水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷化反應(yīng)，即可破壞β-CD分子內(nèi)氫鍵的形成，其理化性質(zhì)特別是水溶性將發(fā)生顯著變化。
合理選擇添加劑由于包合少量藥物常須使用大量的CD，包合效率并不高，因此在藥物β-CD包合物的形成過程中，常使用條件不同的添加劑來提高包合效率。不同的添加劑對(duì)包合物的形成具有不同的影響：疏水性的防腐劑分子可把藥物分子從CD空穴中釋放出來；微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趨勢(shì)；羥丙基纖維素能增強(qiáng)包合作用。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)針對(duì)不同的藥味、不同的處方，采用正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選擇最合適的添加劑。
采用創(chuàng)新工藝當(dāng)前經(jīng)常采用的飽和水溶液法在包合成品揮發(fā)油或油狀原料藥品時(shí)較為方便，但在包合兩種藥材的揮發(fā)油時(shí)，須先提取揮發(fā)油后再包合，工藝復(fù)雜，耗時(shí)較長，且易造成揮發(fā)油損失。相對(duì)而言，機(jī)械研磨法和液液包合法有希望成為新劑型藥物載體工業(yè)化生產(chǎn)的有效途徑。其中后者可以省去揮發(fā)油提取和再分散過程，減少揮發(fā)油的損失，從而縮短整個(gè)工藝所需的時(shí)間。另外，在包合介質(zhì)中加入高聚物如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）等也可提高包合率。
尋找安全的β-CD衍生物中藥制劑的刺激作用有可能來自藥物的內(nèi)在毒性，也有可能來自藥物調(diào)配中必須加入的賦形劑的毒性。通過形成包合物，藥物或賦形劑的刺激作用可能得到改善。目前，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）已被美國藥典收載為注射用輔料，β-CD也有望被收載。
國外研究結(jié)果表明，β-CD衍生物是改進(jìn)藥劑處方十分有效的工具，具有廣闊的開發(fā)前景。如甲哌氯丙嗪是一種精神藥物，能引起皮膚刺激，γ-CD和β-CD均能減輕甲哌氯丙嗪的皮膚刺激，而α-CD則會(huì)增加這種刺激。γ-CD本身刺激性很小，在防止紅細(xì)胞溶血方面。
β-CD分子間的氫鍵是其水溶性小并具有毒性的主要原因，故開發(fā)新的衍生物應(yīng)著力于消除形成分子間氫鍵的基團(tuán)。DM-β-CD的水溶性是母體的26倍，但不能減輕肝腎毒性。G2-β-CD在大鼠血中易代謝為水溶性強(qiáng)的G1-β-CD，即使?jié)舛雀咭矡o肝腎毒性。將結(jié)晶β-CD衍生為水溶性大的無定形羥烷基醚或磺烷基醚β-CD可消除全身毒性?？诜?CD因分子大，親脂性弱而從胃腸道吸收極少，主要從糞便排出，因此口服β-CD衍生物無毒，但若口服>16克可引起軟便和腹瀉，可能與其增加了體內(nèi)重要親脂性物質(zhì)的排泄，或增溶并吸收了胃腸道中的脂溶性毒物有關(guān)。因此，尋找安全的β-CD衍生物的研究仍需不斷深入。
▲包合技術(shù)賦予中藥新內(nèi)涵
，β-CD已在中藥片劑、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中使用，在改善傳統(tǒng)中藥的性質(zhì)等方面發(fā)揮了積極作用。
增加藥物溶解度β-CD結(jié)構(gòu)特殊，其空洞內(nèi)由碳-氫鍵和醚鍵構(gòu)成疏水區(qū)，使疏水性客分子易被包合；其外部具有親水性，難溶性藥物被β-CD包合后，能增加藥物在水中的溶解度和制劑的溶出速率。一般認(rèn)為藥物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用越大。例如，蘆丁水溶性差，口服吸收甚少，影響了其臨床應(yīng)用；采用β-CD包合后，其溶解度增大約13倍，有利于藥物在體內(nèi)的吸收，提高了其生物利用度。
液體藥物粉末化β-CD揮發(fā)油粉末化技術(shù)是采用β-CD與中藥揮發(fā)油作用生成可釋放的固體粉末，使揮發(fā)油的穩(wěn)定性明顯增加，可制成多種劑型。纈草油采用β-CD包合后，含油量3月內(nèi)下降不超過10%，從而很好地解決了制粒困難及揮發(fā)油易于逸散等問題。
在中藥復(fù)方中，揮發(fā)油一般難與復(fù)方中其他藥物混勻制成固體制劑。采用β-CD包合中藥揮發(fā)油，不僅能防止揮發(fā)油因揮發(fā)而影響療效，而且能使其成為粉末化固體，便于加工成其他劑型。
提高藥物穩(wěn)定性凡易氧化、水解、揮發(fā)的藥物，制成β-CD包合物后，藥物分子中的不穩(wěn)定部分被包合在β-CD的空穴中，從而切斷了藥物分子間與周圍的接觸，使藥物分子得到保護(hù)，有效地防止了氧化、水解、揮發(fā)，從而增加了穩(wěn)定性。如少腹逐瘀膠囊是由當(dāng)歸、蒲黃、小茴香等藥味組成，處方中含有大量揮發(fā)油，采用β-CD包合后，大大提高了藥物的穩(wěn)定性，利于制劑。湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院的蔣麗君研究了石菖蒲揮發(fā)油與β-CD包合物的制備工藝，發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油與β-CD包合后穩(wěn)定性增加，有利于揮發(fā)油參與制劑生產(chǎn)。
減少藥物刺激性，降低毒副作用由于許多中藥都具有不良?xì)馕叮踔劣行┻€具有刺激性及毒副作用，影響了臨床的應(yīng)用。海軍總醫(yī)院的史成和等對(duì)引流熊膽β-CD包合物的研究表明，采用包合技術(shù)后，能夠掩蓋熊膽的腥苦味，且可以降低其胃腸道刺激性。雷公藤是有毒植物，但具有顯著的抗炎、免疫抑制作用，臨床應(yīng)用廣泛。其有效成分用β-CD包合后在體內(nèi)緩解釋放，即降低了毒性，又提高了療效。
實(shí)現(xiàn)藥物緩釋中藥揮發(fā)油等與β-CD包合后，包合物內(nèi)藥物的釋放是可控的。將樟腦、薄荷腦、桉葉油與β-CD制成包合物，倒入沸水中，揮發(fā)性成分可以比較均勻地釋放出來。匈牙利學(xué)者將吸入劑中的揮發(fā)油分別制成β-CD包合物，使其成為穩(wěn)定且無吸濕性的微晶粉末，利于保存，質(zhì)量穩(wěn)定，包裝和運(yùn)輸都較為方便。使用時(shí)沖入沸水，揮發(fā)性藥物即放出而吸入。
用于有效成分的分離和含量測(cè)定β-CD還可用于藥物的分離和分析，如β-CD聚合物能從蛋白水解物中分離出苯丙氨酸，從而將芳香氨基酸與非芳香氨基酸分開。西安醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院的汪寶琪等根據(jù)β-CD與秦皮甲素、秦皮乙素形成包合物，產(chǎn)生熒光增敏作用的原理，進(jìn)行了二者的微量及痕量檢測(cè)。他們還用β-CD單分子膠囊熒光法測(cè)定了秦艽中龍膽苦苷的含量。
另外，CD能提供高度選擇系統(tǒng)，且具六體選擇性，因而能在色譜分析中對(duì)一些難分離的同分異構(gòu)體與光學(xué)異構(gòu)體的分離發(fā)揮特有作用。
▲多種問題仍需解決
包合技術(shù)已經(jīng)越來越廣泛地被運(yùn)用于中藥制劑的研究中。然而由于β-CD自身的局限性及包合所需的特定技術(shù)條件，該技術(shù)還存在水中溶解度較低、包合物的包合率和收得率較低、工藝復(fù)雜等缺陷，致使許多研究?jī)H限于實(shí)驗(yàn)室，工業(yè)化生產(chǎn)較少。針對(duì)些問題，相關(guān)研究已給出了一些具備一定可行性的解決方案。
修飾β-CD的結(jié)構(gòu)對(duì)β-CD的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，主要是通過羥基的化學(xué)反應(yīng)來提高其水溶性。由于β-CD在筒兩端有7個(gè)伯羥基與14個(gè)仲羥基，其分子間和分子內(nèi)的氫鍵阻止了水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷化反應(yīng)，即可破壞β-CD分子內(nèi)氫鍵的形成，其理化性質(zhì)特別是水溶性將發(fā)生顯著變化。
合理選擇添加劑由于包合少量藥物常須使用大量的CD，包合效率并不高，因此在藥物β-CD包合物的形成過程中，常使用條件不同的添加劑來提高包合效率。不同的添加劑對(duì)包合物的形成具有不同的影響：疏水性的防腐劑分子可把藥物分子從CD空穴中釋放出來；微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趨勢(shì)；羥丙基纖維素能增強(qiáng)包合作用。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)針對(duì)不同的藥味、不同的處方，采用正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選擇最合適的添加劑。
采用創(chuàng)新工藝當(dāng)前經(jīng)常采用的飽和水溶液法在包合成品揮發(fā)油或油狀原料藥品時(shí)較為方便，但在包合兩種藥材的揮發(fā)油時(shí)，須先提取揮發(fā)油后再包合，工藝復(fù)雜，耗時(shí)較長，且易造成揮發(fā)油損失。相對(duì)而言，機(jī)械研磨法和液液包合法有希望成為新劑型藥物載體工業(yè)化生產(chǎn)的有效途徑。其中后者可以省去揮發(fā)油提取和再分散過程，減少揮發(fā)油的損失，從而縮短整個(gè)工藝所需的時(shí)間。另外，在包合介質(zhì)中加入高聚物如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）等也可提高包合率。
尋找安全的β-CD衍生物中藥制劑的刺激作用有可能來自藥物的內(nèi)在毒性，也有可能來自藥物調(diào)配中必須加入的賦形劑的毒性。通過形成包合物，藥物或賦形劑的刺激作用可能得到改善。目前，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）已被美國藥典收載為注射用輔料，β-CD也有望被收載。
國外研究結(jié)果表明，β-CD衍生物是改進(jìn)藥劑處方十分有效的工具，具有廣闊的開發(fā)前景。如甲哌氯丙嗪是一種精神藥物，能引起皮膚刺激，γ-CD和β-CD均能減輕甲哌氯丙嗪的皮膚刺激，而α-CD則會(huì)增加這種刺激。γ-CD本身刺激性很小，在防止紅細(xì)胞溶血方面。
β-CD分子間的氫鍵是其水溶性小并具有毒性的主要原因，故開發(fā)新的衍生物應(yīng)著力于消除形成分子間氫鍵的基團(tuán)。DM-β-CD的水溶性是母體的26倍，但不能減輕肝腎毒性。G2-β-CD在大鼠血中易代謝為水溶性強(qiáng)的G1-β-CD，即使?jié)舛雀咭矡o肝腎毒性。將結(jié)晶β-CD衍生為水溶性大的無定形羥烷基醚或磺烷基醚β-CD可消除全身毒性?？诜?CD因分子大，親脂性弱而從胃腸道吸收極少，主要從糞便排出，因此口服β-CD衍生物無毒，但若口服>16克可引起軟便和腹瀉，可能與其增加了體內(nèi)重要親脂性物質(zhì)的排泄，或增溶并吸收了胃腸道中的脂溶性毒物有關(guān)。因此，尋找安全的β-CD衍生物的研究仍需不斷深入。