中藥制劑前工藝中的新技術(shù)應(yīng)用

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從炮制后的中藥材到制劑一階段所有工藝可統(tǒng)稱為制劑前工藝。制劑前工藝包括粉碎,提取,分離,純化,濃縮干燥等步驟,它對(duì)成藥綜合生產(chǎn)成本,產(chǎn)品質(zhì)量等具有很大影響。因而在評(píng)價(jià)一新藥研究成果潛在價(jià)值時(shí),不單要考查其療效,劑型,還要對(duì)其制劑前工藝進(jìn)行論證分析。近年來(lái),新技術(shù)在制劑前工藝中的應(yīng)用研究逐步深入,已在降低生產(chǎn)成本,減小毒副作用,提高療效,增加制劑穩(wěn)定性等方面扮演越來(lái)越重要的角色。本文對(duì)幾種研究應(yīng)用較為活躍的新技術(shù)作一概述。
    一、超微細(xì)粉化技術(shù)
    中藥有效成分的溶出速度與藥物粉碎度有關(guān),同時(shí)與藥物在體內(nèi)的生物利用度之間存在密切關(guān)系。有人對(duì)不同粉碎度的三七進(jìn)行了體外溶出度試驗(yàn),結(jié)果表明,三七藥材45分鐘溶出物含量和三七總皂苷溶出量大小順序?yàn)椋何⒎?細(xì)粉>粗粉>顆粒。為了提高中藥粉碎度,近年來(lái),超微細(xì)粉化技術(shù)在中藥粉碎中的應(yīng)用日趨增多,應(yīng)用超聲粉碎、超低溫粉碎等現(xiàn)代超細(xì)微加工技術(shù),可將原生藥從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中心粒徑150~200目的粉未(75 微米以下),提高到現(xiàn)在的中心粒徑為5~10微米以下。在該細(xì)度條件下,一般藥材細(xì)胞的破壁率≥95%。這種新技術(shù)的采用,不僅適合各種不同質(zhì)地的藥材,而且可使其中的有效成分直接暴露出來(lái),從而使藥材成分的溶出和起效加迅速完全。
    粉碎過(guò)程中不產(chǎn)生局部過(guò)熱狀態(tài)下進(jìn)行,粉碎速度快,因而程度地保留了中藥材中的生物活性物質(zhì)及各種營(yíng)養(yǎng)成分,提高了藥效。對(duì)某些特殊藥材的粉碎,根據(jù)其侍點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ā8鶕?jù)中藥不同來(lái)源與性質(zhì),粉碎可采用單獨(dú)粉碎、混合粉碎、干法粉碎和濕法粉碎等方法。對(duì)一些富合糖分,具一定動(dòng)性的藥材可采用傳統(tǒng)粉碎方法如串料法;對(duì)合脂肪油較多的藥材可用串油法;對(duì)珍珠、朱砂等可采用"水飛法";對(duì)熱可塑性的物料可采用低溫粉碎等方法。
    二、提取技術(shù)
    隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,在多學(xué)科互相滲透并對(duì)浸提原理及過(guò)程深入研究的基礎(chǔ)上,已開(kāi)發(fā)出一些浸提新方法,如半仿生提取法、超聲提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取,微波提取等不斷應(yīng)用,提高了中藥制劑的質(zhì)量。
    半仿生提取法:即從生物藥劑學(xué)的角度,將整伏藥物研究法與分子藥物研究法相結(jié)合,模擬口服給藥后藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的環(huán)境,為經(jīng)消化道給藥的中藥制劑設(shè)計(jì)的新的提取工藝。即先將藥粉以一定pH 值的酸水提取,再用一定pH值的堿水提取,提取用水的pH值和其它工藝參數(shù)的選擇,可用一種或幾種有效成分結(jié)合主要藥理作用指標(biāo),采用比例分割法來(lái)優(yōu)選。以芍藥貳、甘草次酸為指標(biāo),比較芍甘止痛顆粒半仿生提取法和傳統(tǒng)水煎煮法的提取率,結(jié)果半仿生提取法優(yōu)于傳統(tǒng)水煎煮法。以小檗堿、黃芩甙、桅子甙為指標(biāo),考查寒痛定泡騰沖劑4種提取方法,結(jié)果半仿生提取法>半仿生提取醇沉法>水提取法>水提取法醇沉法。但半仿生提取法一般只適合水溶性大極性有效成分提取。
    超聲提取法:是利用超聲波增大物質(zhì)分子運(yùn)動(dòng)頻率和速度,增加溶劑穿透力,提高藥物溶出速度和溶出次數(shù),縮短提取時(shí)間的浸取方法。用超聲提取法從黃棗中提取黃芩甙,提高了黃芩甙的得率。超聲波是一種高頻機(jī)械波。頻率范圍在15~60 kHz的超聲,常被用于過(guò)程強(qiáng)化和引發(fā)化學(xué)反應(yīng)。超聲場(chǎng)主要通過(guò)超聲空化向體系提供能量,瞬間空化可實(shí)現(xiàn)5000℃的高溫和50 MPa的局部高壓。超聲波在有機(jī)物降解和天然物的有效成分提取等方面已有了一定的應(yīng)用。超聲波提取速度快,收率有可能大大超過(guò)索氏提取法,已被許多中藥分析過(guò)程選為供試樣處理的手段。 但超聲波可能對(duì)提取物有一定的破壞作用。
    超臨界流體提取法(SFE):是利用超臨界狀態(tài)下的流體進(jìn)行萃取,從液體或固體中萃取中藥材中有效成分,并進(jìn)行分離的方法。一般常用超臨界CO2萃取法(SFE-CO2)。其優(yōu)點(diǎn)是:壓力范圍為8~30毫帕,溫度為35℃~80℃,可通過(guò)調(diào)控壓力和溫度,改變超臨界CO2的密度,從而改變其對(duì)物質(zhì)的溶解能力,選擇性地萃取中藥中的某些成分,使萃取到分離可一步完成??稍诮咏覝貤l件下葷取,適用于熱敏性成分的提取。超臨界流體兼具氣體的高度擴(kuò)散性和低粘度液體的良好溶解性能,可以防止各種組分逸散和氧化,具有效率高,速度快等優(yōu)點(diǎn)。超臨界萃取過(guò)程通常在略高于萃取劑臨界溫度的條件下進(jìn)行,減壓分離產(chǎn)品,十分簡(jiǎn)便和安全,中藥中易揮發(fā)組分或生理活性物質(zhì)極少損失或破壞,沒(méi)有溶劑殘留,產(chǎn)品質(zhì)量高。超臨界流體已被廣泛地應(yīng)用于香料和油料的生產(chǎn),在藥物提取中的應(yīng)用也開(kāi)始為人們所重視,如銀杏黃酮的提取。SFE-CO2技術(shù)也有一定的局限性??傮w來(lái)說(shuō),它較適用于親脂性、分子量較小物質(zhì)的萃取,對(duì)極性大、分子量太大的物質(zhì)如苷類、多糖類,要加夾帶劑,并在很高的壓力下進(jìn)行,給工業(yè)化帶來(lái)一定的難度。
    旋流提取法: 采用PT-1型組織攪拌機(jī)攪拌,攪拌速度為8000圈/分鐘,原料不必預(yù)先加以粉碎。提取用水溫度分別為20℃和100℃,處理時(shí)間為20~30分鐘。旋流法(8000 圈/分鐘)提取側(cè)金盞花,對(duì)提取液中黃酮類化合物、皂甙、有機(jī)酸等進(jìn)行分析,表明旋流法的提取效率提高。
    加壓逆流提取法: 此法是將若干提取裝置串聯(lián),溶劑與藥材逆流通過(guò),并保持一定接觸時(shí)間的方法。用此法可使冬凌草提取液濃度增加19倍,而溶劑及熱能單耗分別降低40%和57%。
    加酶提取法: 中藥制劑中的雜質(zhì)為淀粉、果膠,蛋白質(zhì)等,可選擇相應(yīng)的酶予以分解除去。針對(duì)根中合有脂溶性、難溶于水或不溶于水成分多,通過(guò)加入淀粉部分水解產(chǎn)物及葡萄糟苷酶或轉(zhuǎn)糖苷酶,使脂溶性或難溶于水或不溶于水的有效成分轉(zhuǎn)移到水溶性苷糖中。酶反應(yīng)較溫和地將植物組織分解,可較大幅度提高效率。在國(guó)內(nèi),上海中藥一廠應(yīng)用酶法成功制備了生脈飲口服液。
    微波提取(MAE):微波是一種非電離的電磁輻射,被輻射物質(zhì)的極性分子在微波電磁場(chǎng)中快速轉(zhuǎn)向及定向排列,從而產(chǎn)生撕裂和相互摩擦引起發(fā)熱,同時(shí)可以保證能量的快速傳遞和充分利用。微波輔助提取的研究表明,微波輻射誘導(dǎo)萃取技術(shù)具有選擇性高、操作時(shí)間短、溶劑耗量少、有效成分得率高的特點(diǎn),已被應(yīng)用于有機(jī)污染物的提取、天然化合物及生物活性成分的提取等方面。Pare等申請(qǐng)了微波輔助提取材料中有機(jī)物質(zhì)的專利,利用微波透明介質(zhì)作為冷卻劑,使提出的有機(jī)物迅速冷卻并轉(zhuǎn)入主體相,達(dá)到了提高提取率、減少熱破壞的目的。他們利用這一工藝對(duì)薄荷、洋蔥中的揮發(fā)油進(jìn)行了提取。微波對(duì)某些化合物有一定降解作用,但也有學(xué)者認(rèn)為由于微波提取時(shí)間很短,其破壞作用甚至可能比一般方法小,微波提取法已應(yīng)用于丹參酮,橘皮果膠,重樓皂甙的提取中。
    三、分離純化技術(shù)
    分離與純化工藝包括根據(jù)粗提取物的性質(zhì),選擇相應(yīng)的分離方法與條件,以得到藥物提取物質(zhì)。將無(wú)效和有害組分除去,盡量保留有效成份或有效部位,可采取各種凈化、純化精制的方法,以為不同類別新藥和劑型提供合格的原料或半成品,提供純化物含量指標(biāo)及制訂依據(jù)。 近年來(lái)出現(xiàn)幾種新的分離和精制方法,如絮凝沉淀法,超濾法、高速離心法,大孔樹(shù)脂吸附法、分子蒸餾法等。
    絮凝沉淀法: 是在混懸的中藥提取液或提取濃縮液中加入一種絮凝沉淀劑,以吸附架橋和電中和方式與蛋白質(zhì)果膠等發(fā)生分子間作用,使之沉降,除去溶液中的粗粒子,達(dá)到精制和提高成品質(zhì)量目的的新技術(shù)。絮凝劑的種類很多,有鞣質(zhì)、明膠、蛋清、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑、殼聚糖等。用鞣酸和明膠精制小兒抗炎清熱劑水提液,成品穩(wěn)定性好,澄明度好,臨床使用觀察療效優(yōu)于原湯劑。加入蛋清絮凝劑沉降藥酒枷膠體微粒和大分子物質(zhì),可減少藥酒中沉淀物的出現(xiàn),從而提高藥酒的澄明度。將101果汁澄清劑用于玉屏風(fēng)口服液的澄清,與醇沉法比較,氨基酸、多糖、黃芪甲甙總固體的量,前者的更好地保留有效成分,降低生產(chǎn)成本和周期。將ZTC澄清劑用于八珍口服液的制備,并與醇沉法比較,結(jié)果表明,可較好地保留中草藥的指標(biāo)成分。
    超濾法:是一種膜分離技術(shù),根據(jù)體系中分子的大小和性狀,通過(guò)膜的篩分作用,在分子水平上進(jìn)行分離,能夠分離分子量為1000~1000000道爾頓的物質(zhì),起到分離、純化、濃縮或脫鹽作用,主要用于澄清度,組分純度要求高的注射劑生產(chǎn),可用來(lái)濾除細(xì)菌、微粒、大分子雜質(zhì)(膠質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖等)。超濾法制備中藥注射液工藝簡(jiǎn)單,具有提高中藥注射劑的澄明度、去除雜質(zhì)和熱原、保留更多有效成分以及部分脫色的特點(diǎn)。刺五加注射液、丹參注射液,香丹注射液的制備工藝均可采用超濾法。
    高速離心法:是以離心機(jī)為主要設(shè)備,通過(guò)離心機(jī)的高速運(yùn)轉(zhuǎn),使離心加速度超過(guò)重力加速度的成百上千倍,從而使沉降速度增加,加速藥液中雜質(zhì)沉淀并除去的一種方法。沉降式離心機(jī)分離藥液,具有省時(shí)、省力、藥液回收完全、有效成分含量高、澄明度高的特點(diǎn),更適合于分離含難于沉降過(guò)濾的細(xì)微?;蛐鯛钗锏膽腋∫骸8咚匐x心法制備的清熱解毒口服液與水醇法進(jìn)行比較,檢測(cè)其黃酮含量,結(jié)果表明,高速離心工藝流程短,成本低,有效成分損失少,黃酮含量顯著高于水醇法。
    分子蒸餾法:在分離過(guò)程中,物料處于高真空、相對(duì)低溫的環(huán)境,停留時(shí)間短,損耗極少,故分子蒸餾技術(shù)特別適合于高沸點(diǎn)、低熱敏性物料,尤其適合有效成分的活性對(duì)溫度極為敏感的天然產(chǎn)物的分離,如玫瑰油、藿香油、桉葉油、山蒼子油。
    大孔樹(shù)脂吸附法:是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類有機(jī)高聚物吸附物中銀杏黃酮含量穩(wěn)運(yùn)在26%以上。另外,大孔吸附樹(shù)脂還可用于含量測(cè)定前樣品的預(yù)分離。
    在提取和精制過(guò)程中還可以選用兩種以上工藝聯(lián)用,以取得更好的效果。將經(jīng)ZTC澄清劑處理過(guò)的藥液再用大孔吸附樹(shù)脂吸附洗脫,得到質(zhì)量穩(wěn)定的銀杏葉提取物(GBE),其黃酮和內(nèi)酯分別達(dá)26%和6%以上。用大孔樹(shù)脂吸附與超濾技術(shù)聯(lián)用對(duì)六味地黃丸進(jìn)行精制,提取物重量只有原藥材的46%,而98%的丹皮酚和86%的馬錢素被保留。用吸附澄清--高速離心--微濾法制備菖蒲益智口服液,可以更好地除去雜質(zhì),選擇性地保留有效成分,其中人參皂甙Rg1與總多糖均較醇沉工藝有所提高,并且縮短了工藝周期,實(shí)現(xiàn)了中藥口服液的連續(xù)無(wú)醇化生產(chǎn)。
    四、濃縮干燥技術(shù)
    濃縮與干燥應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮干燥效果的因素,優(yōu)選方法與條件,使達(dá)到一定的相對(duì)密度或含水量,并應(yīng)以濃縮、干燥的收率及指標(biāo)成份含量,評(píng)價(jià)本工藝過(guò)程的合理性與行性。  噴霧干燥:是流化技術(shù)用于液體物料干燥的一種方法。由于是瞬間干燥,所以特別適用于熱敏性物料。所得產(chǎn)品質(zhì)量好,保持原來(lái)的色香味,且易溶解。利用噴霧干燥來(lái)制備微囊的研究正在進(jìn)行,它是將心料混懸在衣料的溶液中,經(jīng)離心噴霧器將其噴人熱氣流中,所得的產(chǎn)品是衣料包心料而成的微囊,這種微囊粉未可直接壓片,也可制備成膠囊劑、糖漿劑或混懸劑。
    冷凍干燥:是將干燥液體物料冷凍成固體,在低溫減壓條件下利用水的升華性能,使物料低溫脫水而達(dá)到干燥的一種方法。由于物料在高富真空及低溫條件下干燥,故對(duì)某些極不耐熱物品的干燥很適合。王大林報(bào)道了一種噴霧通氣凍干新技術(shù):利用冷的空氣或氮?dú)庾鳛榻橘|(zhì),迅速流經(jīng)凍結(jié)物,使水升華,噴霧凍干制得的產(chǎn)品微粒小,干燥快,時(shí)間短,均勻,流動(dòng)性好,并具良好的速溶性。近年來(lái),對(duì)膏狀物料和黏稠物料干燥的研究取得較大進(jìn)展。流態(tài)化技術(shù)、噴射技術(shù)、惰性載體技術(shù)則是在此研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機(jī)、熱噴射氣流干燥機(jī)、惰性載體干燥機(jī)均適合熱敏性物料和膏狀物料的干燥。