注射劑雖然不是新制劑，但近年在品種與包裝類型上都有一些重要的研究進(jìn)展。如在品種上先后出現(xiàn)了脂質(zhì)體注射劑、治療性單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、納米粒注射劑、儲庫型控釋注射劑、基因治療藥物的注射劑、凝膠型注射劑等；而在注射裝置與包裝方面，則出現(xiàn)了單劑量/多劑量無針注射劑、粉末注射器、預(yù)裝型注射劑、粉末/液體預(yù)混型注射器、皮下植入用注射器等。
■微球注射劑
將藥物結(jié)合于微球載體中通過皮下或肌肉給藥，可使藥物緩慢釋放，改變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，延長在體內(nèi)的作用時間（可達(dá)1～3月），大大減少用藥次數(shù)，明顯提高用藥的順應(yīng)性。用于制備緩釋微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）——是被美國FDA批準(zhǔn)的可用于人體的生物降解性材料，其中又以PLGA常用。它除具有良好的生物相容性、無免疫反應(yīng)、高安全性外，更難得的是可通過改變兩單體比例及聚合條件來調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度。
蛋白與多肽類藥物的微球注射劑由于微球注射給藥劑量有限，應(yīng)選擇一些日劑量小的藥物。蛋白與多肽類藥物一般劑量很小，且需長期用藥。微球的釋藥模式與藥物的臨床需求應(yīng)基本吻合，微球中藥物的包封率要高，釋藥時突釋效應(yīng)要小，釋藥模式要穩(wěn)定，釋藥時間要達(dá)到要求。另外，影響微球釋藥的因素非常多，包括骨架材料的種類和比例、制備工藝、微球形態(tài)、結(jié)構(gòu)、粒徑大小與分布、微球藥物的包封率和載藥量、微球藥物的狀態(tài)與載體之間的相互作用等等。一般常采用復(fù)乳-液中干燥法、低溫噴霧溶劑提取法等制備微球。目前已有不少相關(guān)產(chǎn)品上市，更多的產(chǎn)品（包括大分子與小分子藥物的微球）正在開發(fā)或?qū)徟小?BR> 疫苗的微球注射劑疫苗的微球注射劑因生物相容性好、釋藥速率便于調(diào)節(jié)等優(yōu)點而逐漸受到重視。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組已經(jīng)提交了破傷風(fēng)類毒素微球注射劑的配方和動物實驗結(jié)果。該長效制劑由兩種微球組成，一種粒徑較小，含量高，PLGA中兩單體比例為50誜50；另一種粒徑較大，含量低，PLGA中兩單體比例為75誜25；注射后分兩次釋藥，一次即開始的突釋，另一次是注射后3~11周釋藥。接種該微球制劑后，小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生比溶液劑更高的抗體水平。
■脂質(zhì)體注射劑
脂質(zhì)體因生物相容性好，一直受到人們的關(guān)注。經(jīng)過20多年的研究，研究人員先后克服了脂質(zhì)材料的質(zhì)量問題、大生產(chǎn)制備工藝問題、包封率問題和穩(wěn)定性問題等。繼第一個產(chǎn)品兩性霉素脂質(zhì)體在國外上市后，又有阿霉素、柔紅霉素等獲準(zhǔn)上市，硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠也在歐洲問市。到目前為止，在美國FDA注冊的脂質(zhì)體產(chǎn)品還有順鉑、白介素-2、類胰島素生長因子、前列腺素E1、長春新堿等。國內(nèi)在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的有羥基喜樹堿脂質(zhì)體、利巴韋林脂質(zhì)體和硝酸異康唑脂質(zhì)體等。
隨著載體材料的改進(jìn)和脂質(zhì)體的表面修飾，相繼出現(xiàn)了多種類型的脂質(zhì)體制劑，如免疫脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、導(dǎo)向肽偶聯(lián)脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體和熱敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等。長循環(huán)脂質(zhì)體將親水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通過脂質(zhì)錨鑲嵌到脂質(zhì)體膜上，在脂質(zhì)體表面又形成親水層，由此降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別與吸收，增加了脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)，延長了藥物作用時間。
如阿霉素普通制劑需一周3次給藥，而鹽酸阿霉素脂質(zhì)體（Caelyx）通過新穎的聚乙二醇化脂質(zhì)體將鹽酸阿霉素進(jìn)行包載，可使其在體內(nèi)的滯留時間比阿霉素普通制劑延長，有利于藥效的發(fā)揮，而且使用更為方便（每月1次）?，F(xiàn)在第三代脂質(zhì)體（靶向長循環(huán)脂質(zhì)體）正在研究與開發(fā)中。
■納米粒注射劑
2005年1月，美國FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液上市，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。標(biāo)志著可采用ABI專利納米粒白蛋白結(jié)合技術(shù)制備新一類“蛋白質(zhì)結(jié)合?！彼幤?。本品僅由白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應(yīng)嚴(yán)重的表面活性劑。由于采用納米粒技術(shù)，可以通過普通靜脈插管30分鐘將治療劑量甚至更多的紫杉醇釋放至體內(nèi)。而以Cremophor-EL為表面活性劑的紫杉醇制劑Taxol使用前需使用甾體類激素和抗行組胺類藥進(jìn)預(yù)防治療以避免過敏反應(yīng)，而且輸注時間長達(dá)3小時。用于診斷的磁性納米粒注射劑也已在臨床上應(yīng)用。
■儲庫型控釋注射劑
斯基制藥公司（Skyepharma）研究開發(fā)的儲庫泡沫型長效釋藥專利技術(shù)成功地應(yīng)用于阿糖胞苷緩釋注射劑，由基質(zhì)內(nèi)充滿分散的充水小室脂粒組成。脂粒粒徑為10~30微米，混懸于生理鹽水中，混懸液像脫脂乳，可用細(xì)針頭注射。充水小室含有藥物，是脂粒的構(gòu)成主體。脂質(zhì)采用了諸如磷脂和甘油三酯等天然物質(zhì)，可控制釋藥時間在1~30日。注射后，含藥微粒逐漸降解，延長了藥物的釋放時間，可兩周注射1次，由此大大減少了對患者生活的干擾，降低了頻繁注射帶來的危險，還降低了醫(yī)療費用。而最重要的是，緩釋使阿糖胞苷在腦脊液中保持高濃度，還可延緩疾病的加重。最近，美國FDA還批準(zhǔn)了硫酸嗎啡儲庫泡沫型長效注射劑上市，用于治療大手術(shù)后的疼痛。
■無針注射釋藥系統(tǒng)
無針釋藥系統(tǒng)的釋藥原理是采用經(jīng)皮釋藥的粉末/液體噴射手持器具，利用高壓氣體（氦氣等）將藥物粉末/液滴瞬時加速至750米/秒，經(jīng)皮膚細(xì)胞進(jìn)入皮內(nèi)。它可控制釋藥深度，且可將大分子（如抗原）直接釋放至表皮內(nèi)，而普通針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結(jié)合處應(yīng)用疫苗，可產(chǎn)生很強(qiáng)的免疫反應(yīng)。生物噴射公司（Bioject）上市了用于釋放小兒人生長激素（Serono公司生產(chǎn)）的無針頭給藥器。醫(yī)藥家庭公司（The Medical House PLC）也已在英國、法國、德國、愛爾蘭和意大利等30多個國家銷售新穎的Mhi-500胰島素?zé)o針頭注射釋藥系統(tǒng)，單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器注射胰島素。
■微球注射劑
將藥物結(jié)合于微球載體中通過皮下或肌肉給藥，可使藥物緩慢釋放，改變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，延長在體內(nèi)的作用時間（可達(dá)1～3月），大大減少用藥次數(shù)，明顯提高用藥的順應(yīng)性。用于制備緩釋微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）——是被美國FDA批準(zhǔn)的可用于人體的生物降解性材料，其中又以PLGA常用。它除具有良好的生物相容性、無免疫反應(yīng)、高安全性外，更難得的是可通過改變兩單體比例及聚合條件來調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度。
蛋白與多肽類藥物的微球注射劑由于微球注射給藥劑量有限，應(yīng)選擇一些日劑量小的藥物。蛋白與多肽類藥物一般劑量很小，且需長期用藥。微球的釋藥模式與藥物的臨床需求應(yīng)基本吻合，微球中藥物的包封率要高，釋藥時突釋效應(yīng)要小，釋藥模式要穩(wěn)定，釋藥時間要達(dá)到要求。另外，影響微球釋藥的因素非常多，包括骨架材料的種類和比例、制備工藝、微球形態(tài)、結(jié)構(gòu)、粒徑大小與分布、微球藥物的包封率和載藥量、微球藥物的狀態(tài)與載體之間的相互作用等等。一般常采用復(fù)乳-液中干燥法、低溫噴霧溶劑提取法等制備微球。目前已有不少相關(guān)產(chǎn)品上市，更多的產(chǎn)品（包括大分子與小分子藥物的微球）正在開發(fā)或?qū)徟小?BR> 疫苗的微球注射劑疫苗的微球注射劑因生物相容性好、釋藥速率便于調(diào)節(jié)等優(yōu)點而逐漸受到重視。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組已經(jīng)提交了破傷風(fēng)類毒素微球注射劑的配方和動物實驗結(jié)果。該長效制劑由兩種微球組成，一種粒徑較小，含量高，PLGA中兩單體比例為50誜50；另一種粒徑較大，含量低，PLGA中兩單體比例為75誜25；注射后分兩次釋藥，一次即開始的突釋，另一次是注射后3~11周釋藥。接種該微球制劑后，小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生比溶液劑更高的抗體水平。
■脂質(zhì)體注射劑
脂質(zhì)體因生物相容性好，一直受到人們的關(guān)注。經(jīng)過20多年的研究，研究人員先后克服了脂質(zhì)材料的質(zhì)量問題、大生產(chǎn)制備工藝問題、包封率問題和穩(wěn)定性問題等。繼第一個產(chǎn)品兩性霉素脂質(zhì)體在國外上市后，又有阿霉素、柔紅霉素等獲準(zhǔn)上市，硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠也在歐洲問市。到目前為止，在美國FDA注冊的脂質(zhì)體產(chǎn)品還有順鉑、白介素-2、類胰島素生長因子、前列腺素E1、長春新堿等。國內(nèi)在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的有羥基喜樹堿脂質(zhì)體、利巴韋林脂質(zhì)體和硝酸異康唑脂質(zhì)體等。
隨著載體材料的改進(jìn)和脂質(zhì)體的表面修飾，相繼出現(xiàn)了多種類型的脂質(zhì)體制劑，如免疫脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、導(dǎo)向肽偶聯(lián)脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體和熱敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等。長循環(huán)脂質(zhì)體將親水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通過脂質(zhì)錨鑲嵌到脂質(zhì)體膜上，在脂質(zhì)體表面又形成親水層，由此降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別與吸收，增加了脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)，延長了藥物作用時間。
如阿霉素普通制劑需一周3次給藥，而鹽酸阿霉素脂質(zhì)體（Caelyx）通過新穎的聚乙二醇化脂質(zhì)體將鹽酸阿霉素進(jìn)行包載，可使其在體內(nèi)的滯留時間比阿霉素普通制劑延長，有利于藥效的發(fā)揮，而且使用更為方便（每月1次）?，F(xiàn)在第三代脂質(zhì)體（靶向長循環(huán)脂質(zhì)體）正在研究與開發(fā)中。
■納米粒注射劑
2005年1月，美國FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液上市，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。標(biāo)志著可采用ABI專利納米粒白蛋白結(jié)合技術(shù)制備新一類“蛋白質(zhì)結(jié)合?！彼幤?。本品僅由白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應(yīng)嚴(yán)重的表面活性劑。由于采用納米粒技術(shù)，可以通過普通靜脈插管30分鐘將治療劑量甚至更多的紫杉醇釋放至體內(nèi)。而以Cremophor-EL為表面活性劑的紫杉醇制劑Taxol使用前需使用甾體類激素和抗行組胺類藥進(jìn)預(yù)防治療以避免過敏反應(yīng)，而且輸注時間長達(dá)3小時。用于診斷的磁性納米粒注射劑也已在臨床上應(yīng)用。
■儲庫型控釋注射劑
斯基制藥公司（Skyepharma）研究開發(fā)的儲庫泡沫型長效釋藥專利技術(shù)成功地應(yīng)用于阿糖胞苷緩釋注射劑，由基質(zhì)內(nèi)充滿分散的充水小室脂粒組成。脂粒粒徑為10~30微米，混懸于生理鹽水中，混懸液像脫脂乳，可用細(xì)針頭注射。充水小室含有藥物，是脂粒的構(gòu)成主體。脂質(zhì)采用了諸如磷脂和甘油三酯等天然物質(zhì)，可控制釋藥時間在1~30日。注射后，含藥微粒逐漸降解，延長了藥物的釋放時間，可兩周注射1次，由此大大減少了對患者生活的干擾，降低了頻繁注射帶來的危險，還降低了醫(yī)療費用。而最重要的是，緩釋使阿糖胞苷在腦脊液中保持高濃度，還可延緩疾病的加重。最近，美國FDA還批準(zhǔn)了硫酸嗎啡儲庫泡沫型長效注射劑上市，用于治療大手術(shù)后的疼痛。
■無針注射釋藥系統(tǒng)
無針釋藥系統(tǒng)的釋藥原理是采用經(jīng)皮釋藥的粉末/液體噴射手持器具，利用高壓氣體（氦氣等）將藥物粉末/液滴瞬時加速至750米/秒，經(jīng)皮膚細(xì)胞進(jìn)入皮內(nèi)。它可控制釋藥深度，且可將大分子（如抗原）直接釋放至表皮內(nèi)，而普通針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結(jié)合處應(yīng)用疫苗，可產(chǎn)生很強(qiáng)的免疫反應(yīng)。生物噴射公司（Bioject）上市了用于釋放小兒人生長激素（Serono公司生產(chǎn)）的無針頭給藥器。醫(yī)藥家庭公司（The Medical House PLC）也已在英國、法國、德國、愛爾蘭和意大利等30多個國家銷售新穎的Mhi-500胰島素?zé)o針頭注射釋藥系統(tǒng)，單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器注射胰島素。