今年發(fā)生在我國(guó)制藥行業(yè)的某些藥品質(zhì)量事件和問(wèn)題，令業(yè)內(nèi)人士都在思考：我國(guó)的制藥行業(yè)應(yīng)如何提升藥品的質(zhì)量？據(jù)了解，我國(guó)近幾年批準(zhǔn)的仿制藥品數(shù)量驚人，，有的藥品被幾十家、甚至上百家（如奧美拉唑制劑）企業(yè)生產(chǎn)。同時(shí)，業(yè)內(nèi)人士也注意到，數(shù)進(jìn)口藥品的品質(zhì)優(yōu)于國(guó)產(chǎn)藥，且進(jìn)口數(shù)量和品種越來(lái)越多，價(jià)格是同品種國(guó)產(chǎn)藥價(jià)格的幾倍、十幾倍，甚至幾十倍，對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)的打壓越來(lái)越嚴(yán)重。在此種情況下，國(guó)內(nèi)各企業(yè)間的競(jìng)爭(zhēng)不是在技術(shù)層面上的，而是通過(guò)價(jià)格戰(zhàn)來(lái)占領(lǐng)市場(chǎng)，一味地壓縮各類(lèi)成本，包括原材料、人員、設(shè)備等；且多數(shù)藥廠背上了GMP認(rèn)證的貸款資金包袱，導(dǎo)致無(wú)力去著手于技術(shù)上的深入與創(chuàng)新和藥品內(nèi)在品質(zhì)提升的研究，無(wú)力去研究部分國(guó)產(chǎn)藥劣于進(jìn)口藥的原因所在。
對(duì)于以上各類(lèi)問(wèn)題的解決，可以通過(guò)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)檻來(lái)逐步推進(jìn)，即從國(guó)家的角度，建立起衡量和評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)制藥企業(yè)對(duì)技術(shù)的深入研究和藥品品質(zhì)的提升。
■從溶出度入手考試大論壇
溶出度是評(píng)價(jià)口服固體藥物制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣的核心技術(shù)所在，由于與生物利用度密切相關(guān)，故提高溶出度要求，可大大提高在各種人群體內(nèi)的生物利用度，從而促進(jìn)制藥企業(yè)在科研、技術(shù)人員上的投入，使得安全、有效、技術(shù)含量高的產(chǎn)品充分占領(lǐng)市場(chǎng)。
日本自1998年起開(kāi)展的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，此舉值得我們借鑒。該工程的目的是為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)，使仿制藥具有與原創(chuàng)藥相同的生物等效性；采用的手段是通過(guò)全面、細(xì)致、深入的體外溶出度試驗(yàn)研究，通過(guò)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)要求建立起體內(nèi)外相關(guān)性。該項(xiàng)工程效果顯著，極大地促進(jìn)了仿制藥的質(zhì)量，促進(jìn)了制藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑工藝的深入研究和對(duì)品質(zhì)的精益求精。
其理論認(rèn)為：人體內(nèi)環(huán)境各異、pH值各異，胃腸蠕動(dòng)的能力也各異。一藥品要能夠在各種人體均有釋放和吸收，即在各種人群體內(nèi)均有一定的生物利用度，首先需保證體外的溶出度試驗(yàn)，在低轉(zhuǎn)度條件下、在各種pH值溶出介質(zhì)中均有一定的釋放。該工程的實(shí)施流程如下：首先測(cè)定出原研制劑的標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線（在低轉(zhuǎn)速、pH值為1.2、4.0、6.8和水四個(gè)溶出介質(zhì)中）；然后仿制藥廠在至少10萬(wàn)片生產(chǎn)規(guī)模的前提下，測(cè)定自身產(chǎn)品的四條溶出曲線，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)曲線一致，如不一致，給予一定的時(shí)間進(jìn)行工藝改進(jìn)；如仍不能一致，撤銷(xiāo)文號(hào)。
對(duì)于擬申報(bào)仿制的品種，首先應(yīng)在十萬(wàn)片規(guī)模的前提下、達(dá)到國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線作為“第一道門(mén)檻”，方可申報(bào)。以后企業(yè)在生產(chǎn)時(shí)的各種變更以及藥檢所在復(fù)核和市場(chǎng)抽查時(shí)，均以標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線來(lái)判定。通過(guò)以上樣一個(gè)高技術(shù)門(mén)檻的設(shè)立，大大地促進(jìn)了該國(guó)制劑工藝、輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等一系列相關(guān)技術(shù)的發(fā)展；并大大地提高生物利用度試驗(yàn)的成功率。且由于溶出度試驗(yàn)客觀性強(qiáng)、易于重復(fù)，還可很大程度上地避免各個(gè)環(huán)節(jié)的人為性和主觀性；從技術(shù)角度杜絕了仿制藥申報(bào)的粗制濫造和低水平重復(fù)，為仿制藥的申報(bào)設(shè)立了一個(gè)科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)方法。
■從含量均勻度檢查法入手
含量均勻度的測(cè)定方法各國(guó)藥典均完全一致：取10片(個(gè))，分別測(cè)定出每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量(100%)與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)，再按公式│100-A│+K×S計(jì)算判定值，限度不得過(guò)15.0。各國(guó)藥典選用的K值分別為：中國(guó)藥典1.8、日本藥典2.2、英國(guó)藥典2.4、美國(guó)藥典2.5。由此可見(jiàn)，另三國(guó)藥典均比中國(guó)藥典規(guī)定得更為嚴(yán)格。
研究表明，按照中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)極少檢測(cè)到不合格樣品；但如按照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)，即會(huì)有相當(dāng)數(shù)量的品種會(huì)出現(xiàn)不合格。所以，提高中國(guó)藥典的K值標(biāo)準(zhǔn)非常必要。
■從重量差異檢查法入手
對(duì)于重量差異檢查法，中國(guó)藥典規(guī)定：取20片，精密稱(chēng)定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱(chēng)定每片的重量，每片重量與平均片重相比較，均應(yīng)在一定波動(dòng)范圍內(nèi)。而其他三國(guó)藥典則規(guī)定：預(yù)先求得本品的（百分）含量；然后任取10片，求得平均重量和各片重量后，計(jì)算出各片重量相對(duì)于平均重量的百分比，再將這些百分比分別乘以百分含量，求得每片所相當(dāng)?shù)陌俜趾?，最后再按照含量均勻度的評(píng)判方法進(jìn)行評(píng)判。
以上三種國(guó)外藥典的出發(fā)點(diǎn)是：由于重量差異檢查法所針對(duì)的樣本與含量均勻度一致，所以其評(píng)判思路亦應(yīng)相同，只不過(guò)通過(guò)既得的含量值，將每片重量依據(jù)平均重量折算出每片的百分含量，然后再按照含量均勻度的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。這樣重量差異檢查法既控制了離散度（即精密度），又控制了偏離度（即準(zhǔn)確度）。而我國(guó)藥典的做法僅考慮了精密度，忽略了準(zhǔn)確度，這樣即使出現(xiàn)低（高）限投料或生產(chǎn)工藝的粗制濫造，也無(wú)法作出正確的評(píng)價(jià)。值得一提的是：日本藥典在第13版前，與我國(guó)藥典一致；自第13版(1996年)始，就更改為按照含量均勻度的思路進(jìn)行了！
■從粒度入手
粒度是混懸型軟膏劑最為關(guān)鍵的評(píng)價(jià)指標(biāo)，也是該類(lèi)制劑使用時(shí)的核心所在，因?yàn)榱６仍叫?，越易透過(guò)人體的表皮得以吸收、產(chǎn)生良好的療效。據(jù)了解，目前困擾我國(guó)該類(lèi)軟膏劑質(zhì)量的瓶頸即為該項(xiàng)指標(biāo)。
此類(lèi)制劑的通常作法是將原料藥進(jìn)行微粉化處理，但在放置過(guò)程中，又避免不了粒子間的相互凝聚，粒徑不斷增加、有“長(zhǎng)徑”的趨勢(shì)。據(jù)悉，楊森制藥公司生產(chǎn)的達(dá)克寧便不會(huì)產(chǎn)生凝聚，主要是通過(guò)輔料來(lái)屏蔽相互間的電荷作用來(lái)達(dá)到的。而國(guó)內(nèi)目前藥用輔料的研究和應(yīng)用還十分落后，所以雖然中國(guó)藥典在軟膏劑項(xiàng)下規(guī)定了粒度檢查項(xiàng)，但由于指明該項(xiàng)檢查只用于“混懸型軟膏劑”，故生產(chǎn)此類(lèi)軟膏劑的廠家紛紛打起了“擦邊球”，不注明該軟膏為混懸型，故也就不進(jìn)行此項(xiàng)目的檢查了。而且，我國(guó)藥典擬定的限度為：不得檢出大于180微米的粒徑。經(jīng)查閱十幾個(gè)品種的進(jìn)口復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)，的也僅擬定為：不得檢出大于30微米的粒徑。由此可見(jiàn)兩者差距如何之大。
總之，從評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手，通過(guò)提高關(guān)鍵性指標(biāo)的要求，促使生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行深入的研究，才能生產(chǎn)出品質(zhì)卓越的藥品來(lái)；同時(shí)，還可促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)的良性發(fā)展，提升我國(guó)工業(yè)藥劑學(xué)的水平，使行業(yè)朝著追求卓越品質(zhì)、針對(duì)藥品核心技術(shù)所在的方向發(fā)展和前進(jìn)。
□上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng)
●相關(guān)鏈接來(lái)源：考試大
文中所涉及到的pH＝1.2、4.0、6.8的三種溶出介質(zhì)的具體含義如下：
(1)pH=1.2溶液（取氯化鈉2.0克，加水適量使溶解，加鹽酸7毫升，再加水稀釋至1000毫升，即得）。模擬胃液。
(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液（0.05摩爾/升醋酸-0.05摩爾/升醋酸鈉＝16.4:3.6）。模擬十二指腸液。
(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀3.4克和無(wú)水磷酸氫二鈉3.55克，加水適量使溶解后，定容至1000毫升，再稀釋一倍，即得）。模擬小腸液。
對(duì)于以上各類(lèi)問(wèn)題的解決，可以通過(guò)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)檻來(lái)逐步推進(jìn)，即從國(guó)家的角度，建立起衡量和評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)制藥企業(yè)對(duì)技術(shù)的深入研究和藥品品質(zhì)的提升。
■從溶出度入手考試大論壇
溶出度是評(píng)價(jià)口服固體藥物制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣的核心技術(shù)所在，由于與生物利用度密切相關(guān)，故提高溶出度要求，可大大提高在各種人群體內(nèi)的生物利用度，從而促進(jìn)制藥企業(yè)在科研、技術(shù)人員上的投入，使得安全、有效、技術(shù)含量高的產(chǎn)品充分占領(lǐng)市場(chǎng)。
日本自1998年起開(kāi)展的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，此舉值得我們借鑒。該工程的目的是為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)，使仿制藥具有與原創(chuàng)藥相同的生物等效性；采用的手段是通過(guò)全面、細(xì)致、深入的體外溶出度試驗(yàn)研究，通過(guò)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)要求建立起體內(nèi)外相關(guān)性。該項(xiàng)工程效果顯著，極大地促進(jìn)了仿制藥的質(zhì)量，促進(jìn)了制藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑工藝的深入研究和對(duì)品質(zhì)的精益求精。
其理論認(rèn)為：人體內(nèi)環(huán)境各異、pH值各異，胃腸蠕動(dòng)的能力也各異。一藥品要能夠在各種人體均有釋放和吸收，即在各種人群體內(nèi)均有一定的生物利用度，首先需保證體外的溶出度試驗(yàn)，在低轉(zhuǎn)度條件下、在各種pH值溶出介質(zhì)中均有一定的釋放。該工程的實(shí)施流程如下：首先測(cè)定出原研制劑的標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線（在低轉(zhuǎn)速、pH值為1.2、4.0、6.8和水四個(gè)溶出介質(zhì)中）；然后仿制藥廠在至少10萬(wàn)片生產(chǎn)規(guī)模的前提下，測(cè)定自身產(chǎn)品的四條溶出曲線，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)曲線一致，如不一致，給予一定的時(shí)間進(jìn)行工藝改進(jìn)；如仍不能一致，撤銷(xiāo)文號(hào)。
對(duì)于擬申報(bào)仿制的品種，首先應(yīng)在十萬(wàn)片規(guī)模的前提下、達(dá)到國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線作為“第一道門(mén)檻”，方可申報(bào)。以后企業(yè)在生產(chǎn)時(shí)的各種變更以及藥檢所在復(fù)核和市場(chǎng)抽查時(shí)，均以標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線來(lái)判定。通過(guò)以上樣一個(gè)高技術(shù)門(mén)檻的設(shè)立，大大地促進(jìn)了該國(guó)制劑工藝、輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等一系列相關(guān)技術(shù)的發(fā)展；并大大地提高生物利用度試驗(yàn)的成功率。且由于溶出度試驗(yàn)客觀性強(qiáng)、易于重復(fù)，還可很大程度上地避免各個(gè)環(huán)節(jié)的人為性和主觀性；從技術(shù)角度杜絕了仿制藥申報(bào)的粗制濫造和低水平重復(fù)，為仿制藥的申報(bào)設(shè)立了一個(gè)科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)方法。
■從含量均勻度檢查法入手
含量均勻度的測(cè)定方法各國(guó)藥典均完全一致：取10片(個(gè))，分別測(cè)定出每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量(100%)與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)，再按公式│100-A│+K×S計(jì)算判定值，限度不得過(guò)15.0。各國(guó)藥典選用的K值分別為：中國(guó)藥典1.8、日本藥典2.2、英國(guó)藥典2.4、美國(guó)藥典2.5。由此可見(jiàn)，另三國(guó)藥典均比中國(guó)藥典規(guī)定得更為嚴(yán)格。
研究表明，按照中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)極少檢測(cè)到不合格樣品；但如按照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)，即會(huì)有相當(dāng)數(shù)量的品種會(huì)出現(xiàn)不合格。所以，提高中國(guó)藥典的K值標(biāo)準(zhǔn)非常必要。
■從重量差異檢查法入手
對(duì)于重量差異檢查法，中國(guó)藥典規(guī)定：取20片，精密稱(chēng)定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱(chēng)定每片的重量，每片重量與平均片重相比較，均應(yīng)在一定波動(dòng)范圍內(nèi)。而其他三國(guó)藥典則規(guī)定：預(yù)先求得本品的（百分）含量；然后任取10片，求得平均重量和各片重量后，計(jì)算出各片重量相對(duì)于平均重量的百分比，再將這些百分比分別乘以百分含量，求得每片所相當(dāng)?shù)陌俜趾?，最后再按照含量均勻度的評(píng)判方法進(jìn)行評(píng)判。
以上三種國(guó)外藥典的出發(fā)點(diǎn)是：由于重量差異檢查法所針對(duì)的樣本與含量均勻度一致，所以其評(píng)判思路亦應(yīng)相同，只不過(guò)通過(guò)既得的含量值，將每片重量依據(jù)平均重量折算出每片的百分含量，然后再按照含量均勻度的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。這樣重量差異檢查法既控制了離散度（即精密度），又控制了偏離度（即準(zhǔn)確度）。而我國(guó)藥典的做法僅考慮了精密度，忽略了準(zhǔn)確度，這樣即使出現(xiàn)低（高）限投料或生產(chǎn)工藝的粗制濫造，也無(wú)法作出正確的評(píng)價(jià)。值得一提的是：日本藥典在第13版前，與我國(guó)藥典一致；自第13版(1996年)始，就更改為按照含量均勻度的思路進(jìn)行了！
■從粒度入手
粒度是混懸型軟膏劑最為關(guān)鍵的評(píng)價(jià)指標(biāo)，也是該類(lèi)制劑使用時(shí)的核心所在，因?yàn)榱６仍叫?，越易透過(guò)人體的表皮得以吸收、產(chǎn)生良好的療效。據(jù)了解，目前困擾我國(guó)該類(lèi)軟膏劑質(zhì)量的瓶頸即為該項(xiàng)指標(biāo)。
此類(lèi)制劑的通常作法是將原料藥進(jìn)行微粉化處理，但在放置過(guò)程中，又避免不了粒子間的相互凝聚，粒徑不斷增加、有“長(zhǎng)徑”的趨勢(shì)。據(jù)悉，楊森制藥公司生產(chǎn)的達(dá)克寧便不會(huì)產(chǎn)生凝聚，主要是通過(guò)輔料來(lái)屏蔽相互間的電荷作用來(lái)達(dá)到的。而國(guó)內(nèi)目前藥用輔料的研究和應(yīng)用還十分落后，所以雖然中國(guó)藥典在軟膏劑項(xiàng)下規(guī)定了粒度檢查項(xiàng)，但由于指明該項(xiàng)檢查只用于“混懸型軟膏劑”，故生產(chǎn)此類(lèi)軟膏劑的廠家紛紛打起了“擦邊球”，不注明該軟膏為混懸型，故也就不進(jìn)行此項(xiàng)目的檢查了。而且，我國(guó)藥典擬定的限度為：不得檢出大于180微米的粒徑。經(jīng)查閱十幾個(gè)品種的進(jìn)口復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)，的也僅擬定為：不得檢出大于30微米的粒徑。由此可見(jiàn)兩者差距如何之大。
總之，從評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手，通過(guò)提高關(guān)鍵性指標(biāo)的要求，促使生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行深入的研究，才能生產(chǎn)出品質(zhì)卓越的藥品來(lái)；同時(shí)，還可促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)的良性發(fā)展，提升我國(guó)工業(yè)藥劑學(xué)的水平，使行業(yè)朝著追求卓越品質(zhì)、針對(duì)藥品核心技術(shù)所在的方向發(fā)展和前進(jìn)。
□上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng)
●相關(guān)鏈接來(lái)源：考試大
文中所涉及到的pH＝1.2、4.0、6.8的三種溶出介質(zhì)的具體含義如下：
(1)pH=1.2溶液（取氯化鈉2.0克，加水適量使溶解，加鹽酸7毫升，再加水稀釋至1000毫升，即得）。模擬胃液。
(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液（0.05摩爾/升醋酸-0.05摩爾/升醋酸鈉＝16.4:3.6）。模擬十二指腸液。
(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀3.4克和無(wú)水磷酸氫二鈉3.55克，加水適量使溶解后，定容至1000毫升，再稀釋一倍，即得）。模擬小腸液。