注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮
(一)藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測定
測定藥物有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)于制備穩(wěn)定的注射劑是非常重要的。通常要求測定藥物以下性質(zhì)：化學(xué)含量或生物效價(jià)、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH-速度圖、穩(wěn)定性等。同時(shí)還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時(shí)還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質(zhì)。并進(jìn)行詳細(xì)的記錄，是處方設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作，應(yīng)該做到程序化規(guī)范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規(guī)定[15]，國外也有較系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)前工作經(jīng)驗(yàn)可以借鑒[16]。這些性質(zhì)與注射劑的設(shè)計(jì)，均有密切的關(guān)系，特別是溶解度與穩(wěn)定性加重要，下面將作進(jìn)一步討論。
(二)藥物的溶解性
許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些藥物對(duì)溫度依賴性很大，溫度高時(shí)溶解，溫度低時(shí)又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時(shí)呈膠態(tài)存在于注射劑中，貯存一段時(shí)間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對(duì)藥物的性質(zhì)深入了解，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)，采取相應(yīng)的措施。
關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)苊健⒃鋈芑蛑艿却胧?，這些方法的原理前面已詳細(xì)討論。這里只介紹最常用的成鹽法的別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。
(三)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性
在溶解性研究之后，對(duì)溶液型注射劑來說，就要著手化學(xué)穩(wěn)定和生物學(xué)穩(wěn)定性的研究。此項(xiàng)工作歷來是注射劑設(shè)計(jì)的中心。
1. 化學(xué)穩(wěn)定性
首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時(shí)還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對(duì)主藥的影響，設(shè)計(jì)出合理的處方和工藝，預(yù)測其穩(wěn)定性，這方面的內(nèi)容，在藥物制劑穩(wěn)定性一章中已作了詳細(xì)的討論，讀者可以參閱。
2.生物學(xué)穩(wěn)定性
微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：①多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；②用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液；③低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。
為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。
注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度見表3-1。抑菌劑加入注射油劑時(shí)，用量要增加，如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達(dá)5%～10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量。此外還應(yīng)注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌。
(四)注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)
1. 注射劑的安全性
注射劑的安全性，一方面指注射劑本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在試制過程種，要進(jìn)行這方面的實(shí)驗(yàn)。毒性實(shí)驗(yàn)一般包括急性毒性試驗(yàn)和亞急性毒性試驗(yàn)，前者以小鼠、兔、貓和狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。亞急性毒性實(shí)驗(yàn)一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍劑量，而小鼠則用人的10倍劑量實(shí)驗(yàn)。刺激性實(shí)驗(yàn)一般選用家兔，在其后腿四頭肌處注射觀察。
刺激性、疼痛性產(chǎn)生的原因，有些是藥物本身就具有刺激性，但多數(shù)是由于pH與滲透壓不適當(dāng)引起。滲透壓過低還能導(dǎo)致溶血。注射液的pH值不能超過人的生理耐受范圍，一般pH可在4～9。小量靜脈注射液，由于血液有緩沖作用，pH可適當(dāng)放寬。一般可在3～10之間。而大量輸入時(shí)，如過酸過堿，將會(huì)引起酸堿中毒，故以接近血液pH(7.4)為宜。特別是脊髓腔注射，由于脊髓液少，僅60～80ml，循環(huán)又慢，易受酸堿影響，因此，此類注射劑pH更應(yīng)符合生理要求。此外，pH還與注射液的化學(xué)穩(wěn)定性及藥物溶解性有關(guān)，所以規(guī)定注射液的pH值，要把三者統(tǒng)一起來考慮。
滲透壓是指兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，這種半透膜只透過溶劑而不透過溶質(zhì)，溶劑從低濃度溶液向高濃度溶液轉(zhuǎn)移，這種促使溶劑轉(zhuǎn)移的力就是滲透壓。如果注射液滲透壓過高或過低時(shí)，肌肉注射也能產(chǎn)生刺激性，且影響吸收。0.9%的氯化鈉溶液和血漿具有相同的滲透壓，故為等滲溶液。肌內(nèi)注射可耐受0.45%～2.7%的氯化鈉溶液，即相當(dāng)于0.5～3個(gè)等滲度的溶液。對(duì)于靜脈注射，則著眼對(duì)紅細(xì)胞的影響，認(rèn)為紅細(xì)胞為一半透膜，在低滲溶液中，水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞脹破，造成溶血現(xiàn)象，滲透壓小于0.45%氯化鈉溶液時(shí)，將有溶血現(xiàn)象產(chǎn)生。大量注入這類低滲溶液，將使人感到頭脹、胸悶、嚴(yán)重的可發(fā)生麻木、寒顫、高燒、尿中出現(xiàn)血紅蛋白。當(dāng)然，靜脈注射大量不致溶血的低滲溶液也是不允許的。注入高滲溶液時(shí)，紅細(xì)胞內(nèi)水分滲出而細(xì)胞萎縮，但只要注射速度緩慢，由于血液可自行調(diào)節(jié)使?jié)B透壓很快恢復(fù)正常，所以不致發(fā)生不良影響。至于脊髓腔內(nèi)注射，由于易受滲透壓的影響，必須調(diào)至等滲。
2. 滲透壓調(diào)節(jié)
根據(jù)前面的討論，設(shè)計(jì)注射劑處方時(shí)，對(duì)于低滲的溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用滲透壓調(diào)整的方法有：
(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點(diǎn)為-52℃，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥物的1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以計(jì)算該藥物配成等滲溶液的濃度。
(一)藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測定
測定藥物有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)于制備穩(wěn)定的注射劑是非常重要的。通常要求測定藥物以下性質(zhì)：化學(xué)含量或生物效價(jià)、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH-速度圖、穩(wěn)定性等。同時(shí)還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時(shí)還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質(zhì)。并進(jìn)行詳細(xì)的記錄，是處方設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作，應(yīng)該做到程序化規(guī)范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規(guī)定[15]，國外也有較系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)前工作經(jīng)驗(yàn)可以借鑒[16]。這些性質(zhì)與注射劑的設(shè)計(jì)，均有密切的關(guān)系，特別是溶解度與穩(wěn)定性加重要，下面將作進(jìn)一步討論。
(二)藥物的溶解性
許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些藥物對(duì)溫度依賴性很大，溫度高時(shí)溶解，溫度低時(shí)又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時(shí)呈膠態(tài)存在于注射劑中，貯存一段時(shí)間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對(duì)藥物的性質(zhì)深入了解，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)，采取相應(yīng)的措施。
關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)苊健⒃鋈芑蛑艿却胧?，這些方法的原理前面已詳細(xì)討論。這里只介紹最常用的成鹽法的別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。
(三)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性
在溶解性研究之后，對(duì)溶液型注射劑來說，就要著手化學(xué)穩(wěn)定和生物學(xué)穩(wěn)定性的研究。此項(xiàng)工作歷來是注射劑設(shè)計(jì)的中心。
1. 化學(xué)穩(wěn)定性
首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時(shí)還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對(duì)主藥的影響，設(shè)計(jì)出合理的處方和工藝，預(yù)測其穩(wěn)定性，這方面的內(nèi)容，在藥物制劑穩(wěn)定性一章中已作了詳細(xì)的討論，讀者可以參閱。
2.生物學(xué)穩(wěn)定性
微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：①多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；②用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液；③低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。
為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。
注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度見表3-1。抑菌劑加入注射油劑時(shí)，用量要增加，如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達(dá)5%～10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量。此外還應(yīng)注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌。
(四)注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)
1. 注射劑的安全性
注射劑的安全性，一方面指注射劑本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在試制過程種，要進(jìn)行這方面的實(shí)驗(yàn)。毒性實(shí)驗(yàn)一般包括急性毒性試驗(yàn)和亞急性毒性試驗(yàn)，前者以小鼠、兔、貓和狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。亞急性毒性實(shí)驗(yàn)一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍劑量，而小鼠則用人的10倍劑量實(shí)驗(yàn)。刺激性實(shí)驗(yàn)一般選用家兔，在其后腿四頭肌處注射觀察。
刺激性、疼痛性產(chǎn)生的原因，有些是藥物本身就具有刺激性，但多數(shù)是由于pH與滲透壓不適當(dāng)引起。滲透壓過低還能導(dǎo)致溶血。注射液的pH值不能超過人的生理耐受范圍，一般pH可在4～9。小量靜脈注射液，由于血液有緩沖作用，pH可適當(dāng)放寬。一般可在3～10之間。而大量輸入時(shí)，如過酸過堿，將會(huì)引起酸堿中毒，故以接近血液pH(7.4)為宜。特別是脊髓腔注射，由于脊髓液少，僅60～80ml，循環(huán)又慢，易受酸堿影響，因此，此類注射劑pH更應(yīng)符合生理要求。此外，pH還與注射液的化學(xué)穩(wěn)定性及藥物溶解性有關(guān)，所以規(guī)定注射液的pH值，要把三者統(tǒng)一起來考慮。
滲透壓是指兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，這種半透膜只透過溶劑而不透過溶質(zhì)，溶劑從低濃度溶液向高濃度溶液轉(zhuǎn)移，這種促使溶劑轉(zhuǎn)移的力就是滲透壓。如果注射液滲透壓過高或過低時(shí)，肌肉注射也能產(chǎn)生刺激性，且影響吸收。0.9%的氯化鈉溶液和血漿具有相同的滲透壓，故為等滲溶液。肌內(nèi)注射可耐受0.45%～2.7%的氯化鈉溶液，即相當(dāng)于0.5～3個(gè)等滲度的溶液。對(duì)于靜脈注射，則著眼對(duì)紅細(xì)胞的影響，認(rèn)為紅細(xì)胞為一半透膜，在低滲溶液中，水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞脹破，造成溶血現(xiàn)象，滲透壓小于0.45%氯化鈉溶液時(shí)，將有溶血現(xiàn)象產(chǎn)生。大量注入這類低滲溶液，將使人感到頭脹、胸悶、嚴(yán)重的可發(fā)生麻木、寒顫、高燒、尿中出現(xiàn)血紅蛋白。當(dāng)然，靜脈注射大量不致溶血的低滲溶液也是不允許的。注入高滲溶液時(shí)，紅細(xì)胞內(nèi)水分滲出而細(xì)胞萎縮，但只要注射速度緩慢，由于血液可自行調(diào)節(jié)使?jié)B透壓很快恢復(fù)正常，所以不致發(fā)生不良影響。至于脊髓腔內(nèi)注射，由于易受滲透壓的影響，必須調(diào)至等滲。
2. 滲透壓調(diào)節(jié)
根據(jù)前面的討論，設(shè)計(jì)注射劑處方時(shí)，對(duì)于低滲的溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用滲透壓調(diào)整的方法有：
(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點(diǎn)為-52℃，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥物的1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以計(jì)算該藥物配成等滲溶液的濃度。