軟膠囊是繼片、針劑后發(fā)展起來的新劑型，能將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊。與其他劑型相比，具備生物利用度高、含量準(zhǔn)確、均勻性好、外形美觀等特點(diǎn)；若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術(shù)處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物最適宜的劑型。此外，低熔點(diǎn)藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩(wěn)定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。
軟膠囊在國外發(fā)展很快，除藥品外，在營養(yǎng)保健品、化妝品、家庭用品等領(lǐng)域中也廣為應(yīng)用。世界上現(xiàn)已擁有轉(zhuǎn)模式軟膠囊制造機(jī)(rotary die encapsulation machine)560多臺(tái)，年產(chǎn)量超過600億粒，品種多達(dá)3600余種。美國是世界上的軟膠囊生產(chǎn)國，銷售量居世界之首，其次為德國、英國。20世紀(jì)70年代前期我國采用模壓法生產(chǎn)，《中國藥典》1985版正式生效后，此法被淘汰，改用RDEM法生產(chǎn)，品質(zhì)大大提高。特別是20世紀(jì)90年代開發(fā)了一系列中藥軟膠囊品種，如藿香正氣軟膠囊、復(fù)方丹參軟膠囊、麻仁軟膠囊等，改變了西藥軟膠囊一統(tǒng)天下的局面。
隨機(jī)、開放、交叉試驗(yàn)比較Sandoz公司的環(huán)孢菌素(cyclosprine，CsA)溶液劑和軟膠囊劑，結(jié)果顯示：CsA軟膠囊劑的峰值和總吸收量均較大，分別比溶液劑大38％、11％，但峰谷濃度兩者相似。Min DI等研究了腎同種異體移植病人口服軟膠囊劑和溶液劑的生物等效性、病人順應(yīng)性。血樣用HPLC和熒光偏振免疫法(FPIA)測定峰值、峰濃度及曲線下面積，并用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，病人順應(yīng)性采用問卷調(diào)查形式。結(jié)果顯示：用PFIA、HPLC測定生物利用度無顯著性差別(p>0．01)，說明CsA膠囊和溶液劑生物等效，但數(shù)病人喜歡軟膠囊劑型。
24名健康男子口服環(huán)孢菌素微乳型溶液劑和微乳型軟膠囊劑，以單劑量口服180mg CsA軟膠囊劑作為參比制劑，在禁食條件下口服溶液劑、澄汁溶液劑，用特定的單克隆放免法測定小時(shí)血樣。三者血藥濃度均在給藥后13h達(dá)峰值，峰濃度約為llOOng／ml，平均曲線下面積為4700ng．hr／ml，從吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，兩種微乳化口服制劑在日常劑量下給藥時(shí)，可互相替換而無需劑量調(diào)整。此外，用澄汁兌服溶液劑也不影響吸收速度和程度。
Sadler BM等研究了HIV-I型蛋白抑制劑安潑那韋(amprenavir)軟、硬膠囊劑的藥動(dòng)學(xué)常數(shù)，發(fā)現(xiàn)二者AUCo~∞相近而Cmax差1．25倍，如若給予高脂早餐，軟膠囊的AUCo~∞將降低14％。
16名健康男性口服降血糖藥物格列齊特(glicazide)軟膠囊和片劑(達(dá)美康)，pH7．2時(shí)，二者體外溶出是一致的。體內(nèi)生物利用度參數(shù)研究顯示：軟膠囊和片劑的吸收總量(如：AUCo~24、Cmax)沒有統(tǒng)計(jì)意義上的差別，但達(dá)峰時(shí)間軟膠囊比片劑短得多。并且在酸性條件下，加大藥物體外溶出可提高 glicazide的血藥濃度。
1．2 溶出度研究
在固體制劑中藥物的生物利用度和其溶出度密切相關(guān)，可用簡單的體外實(shí)驗(yàn)代替體內(nèi)生物利用度研究。對(duì)不同的藥物和制劑，選擇溶出度試驗(yàn)的方法不同，其相關(guān)性研究的結(jié)果不一。
日本學(xué)者用旋轉(zhuǎn)透析池法(the rotating dialysis cell， RDC)和漿法(the paddle，PD)評(píng)價(jià)了布洛芬(ibuprofen，IB)的體外溶出情況。在體內(nèi)用beagles狗對(duì)IB的血藥濃度進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)用RDC法可以觀測到更高的體內(nèi)、體外相關(guān)性。該學(xué)者還研究了硝苯地平(nifedipine)軟膠囊的溶出試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RDC法用n一辛醇緩沖液作為溶解介質(zhì)時(shí)，體外溶出試驗(yàn)?zāi)芨玫哪M體內(nèi)釋放，說明RDC法在軟膠囊溶出度試驗(yàn)中是行之有效的。
1．3 制備工藝的研究
為了加速藥物從軟膠囊中溶出或增進(jìn)制劑的穩(wěn)定性，一些高分子化合物紛紛被使用并加入到軟膠囊填充液中。研究表明，適量地添加特定的高聚物、表活劑確能達(dá)到加快藥物釋放、提高穩(wěn)定性的目的。
為防止軟膠囊的溶媒系統(tǒng)發(fā)生溶膠轉(zhuǎn)變，用1％、2％、3％的PEG 6000或PVP 30部分地代替原基質(zhì)中的PEG 400。當(dāng)2％或3％PEG 400被PEG 6000替代時(shí)，溫度依賴的溶膠變性在40℃以下被阻止，溶媒系統(tǒng)在4～40℃貯存8周很穩(wěn)定，粒徑大小分布亦未改變，而1％PEG 6000和PVP30則未能達(dá)此目的。
在組成為PEG 400、疏水相、表活劑的系統(tǒng)中篩選出 BC-20TX(Polyoxyethylene 20 cetylether)作為"模型"表活劑，可得到均質(zhì)的、有粘性的白色膠液，室溫下具觸變性，相變溫度為37~C左右，恰好符合填充軟膠囊的需求。
類似的報(bào)道還有：gliclazide混懸液中加入PEG 400填充膠囊，可以促進(jìn)人體的口服吸收；維生素E用自乳化法制備可提高生物利用度等。
1．4軟膠囊膠皮的研究
英國bioprogress工業(yè)公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新膠皮，其加工性能與明膠類似而毫無動(dòng)物成分，無毒，無過敏性，是用水溶性可生物降解的羥甲基纖維素制成的，被命名為"x膠"。第一批生產(chǎn)的軟膠囊制劑一一"浴油軟膠囊"，放入浴缸中幾分鐘就溶解完畢。如果x膠能被批準(zhǔn)為藥用輔料而替代已經(jīng)沿用60年之久的明膠，將有無限廣闊的商業(yè)前景。
2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀
2．1 中藥軟膠囊的研究占主導(dǎo)
國內(nèi)軟膠囊的生產(chǎn)最初只是魚肝油、維生素A、維生素 D、亞油酸等幾西藥品種，存在品種單一、生產(chǎn)重復(fù)的弊端。至20世紀(jì)90年代相繼開發(fā)了藿香正氣軟膠囊等中藥產(chǎn)品，使中藥軟膠囊的研究形成趨勢(shì)。中藥軟膠囊與西藥不同，西藥成分單一，大多為油狀藥物或疏水性藥粉，易于制成油溶液，比較容易囊化；而中藥處方復(fù)雜，出膏率大，吸水性強(qiáng)，內(nèi)容物制備較為復(fù)雜。因此，中藥軟膠囊內(nèi)容物現(xiàn)多制成混懸液或糊狀物，這就要求內(nèi)容物不僅要均勻穩(wěn)定，而且還要有良好的流動(dòng)性，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求也高。
2．2 制備研究
有兩種制備方法：一是由浸膏直接制備。浸膏與油難以直接混合，可采用乳化法制得較細(xì)膩的乳劑。在制備過程中浸膏水分不能過高，否則易造成膠囊滲漏。藥物量小時(shí)可將易于研成細(xì)粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如復(fù)方丹參膠丸就是將三七研成細(xì)粉加入到丹參浸膏中制備成囊的。另一種方法是由干膏粉制備。如利鼻軟膠囊是將水提液濃縮制成干浸膏粉，與菜油按1：l的比例混勻后投料。
2．3 輔料選擇
中藥軟膠囊常出現(xiàn)內(nèi)容物形狀不均勻、易分層等缺點(diǎn)，造成裝量不準(zhǔn)確。因此，基質(zhì)中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質(zhì)的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
2．4 膠皮質(zhì)量
在膠皮質(zhì)量改進(jìn)方面，多沿用明膠、水、甘油三者配制，膠皮老化變硬問題日漸突出，嚴(yán)重影響中藥軟膠囊的體外崩解和體內(nèi)的生物利用度。
3 結(jié)語
軟膠囊與其他劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀的特點(diǎn)，是一種很有發(fā)展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及基礎(chǔ)性研究幾乎空白。國內(nèi)"軟膠囊熱"的興起，在制備理論、制劑技術(shù)、制造機(jī)械等方面都有待研究和發(fā)展，這對(duì)解決我國軟膠囊品種少(僅占世界量的1％)、產(chǎn)量低(占世界量的6％)的現(xiàn)狀，及對(duì)軟膠囊多劑型開發(fā)、提高質(zhì)量均有積極意義。
軟膠囊在國外發(fā)展很快，除藥品外，在營養(yǎng)保健品、化妝品、家庭用品等領(lǐng)域中也廣為應(yīng)用。世界上現(xiàn)已擁有轉(zhuǎn)模式軟膠囊制造機(jī)(rotary die encapsulation machine)560多臺(tái)，年產(chǎn)量超過600億粒，品種多達(dá)3600余種。美國是世界上的軟膠囊生產(chǎn)國，銷售量居世界之首，其次為德國、英國。20世紀(jì)70年代前期我國采用模壓法生產(chǎn)，《中國藥典》1985版正式生效后，此法被淘汰，改用RDEM法生產(chǎn)，品質(zhì)大大提高。特別是20世紀(jì)90年代開發(fā)了一系列中藥軟膠囊品種，如藿香正氣軟膠囊、復(fù)方丹參軟膠囊、麻仁軟膠囊等，改變了西藥軟膠囊一統(tǒng)天下的局面。
隨機(jī)、開放、交叉試驗(yàn)比較Sandoz公司的環(huán)孢菌素(cyclosprine，CsA)溶液劑和軟膠囊劑，結(jié)果顯示：CsA軟膠囊劑的峰值和總吸收量均較大，分別比溶液劑大38％、11％，但峰谷濃度兩者相似。Min DI等研究了腎同種異體移植病人口服軟膠囊劑和溶液劑的生物等效性、病人順應(yīng)性。血樣用HPLC和熒光偏振免疫法(FPIA)測定峰值、峰濃度及曲線下面積，并用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，病人順應(yīng)性采用問卷調(diào)查形式。結(jié)果顯示：用PFIA、HPLC測定生物利用度無顯著性差別(p>0．01)，說明CsA膠囊和溶液劑生物等效，但數(shù)病人喜歡軟膠囊劑型。
24名健康男子口服環(huán)孢菌素微乳型溶液劑和微乳型軟膠囊劑，以單劑量口服180mg CsA軟膠囊劑作為參比制劑，在禁食條件下口服溶液劑、澄汁溶液劑，用特定的單克隆放免法測定小時(shí)血樣。三者血藥濃度均在給藥后13h達(dá)峰值，峰濃度約為llOOng／ml，平均曲線下面積為4700ng．hr／ml，從吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，兩種微乳化口服制劑在日常劑量下給藥時(shí)，可互相替換而無需劑量調(diào)整。此外，用澄汁兌服溶液劑也不影響吸收速度和程度。
Sadler BM等研究了HIV-I型蛋白抑制劑安潑那韋(amprenavir)軟、硬膠囊劑的藥動(dòng)學(xué)常數(shù)，發(fā)現(xiàn)二者AUCo~∞相近而Cmax差1．25倍，如若給予高脂早餐，軟膠囊的AUCo~∞將降低14％。
16名健康男性口服降血糖藥物格列齊特(glicazide)軟膠囊和片劑(達(dá)美康)，pH7．2時(shí)，二者體外溶出是一致的。體內(nèi)生物利用度參數(shù)研究顯示：軟膠囊和片劑的吸收總量(如：AUCo~24、Cmax)沒有統(tǒng)計(jì)意義上的差別，但達(dá)峰時(shí)間軟膠囊比片劑短得多。并且在酸性條件下，加大藥物體外溶出可提高 glicazide的血藥濃度。
1．2 溶出度研究
在固體制劑中藥物的生物利用度和其溶出度密切相關(guān)，可用簡單的體外實(shí)驗(yàn)代替體內(nèi)生物利用度研究。對(duì)不同的藥物和制劑，選擇溶出度試驗(yàn)的方法不同，其相關(guān)性研究的結(jié)果不一。
日本學(xué)者用旋轉(zhuǎn)透析池法(the rotating dialysis cell， RDC)和漿法(the paddle，PD)評(píng)價(jià)了布洛芬(ibuprofen，IB)的體外溶出情況。在體內(nèi)用beagles狗對(duì)IB的血藥濃度進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)用RDC法可以觀測到更高的體內(nèi)、體外相關(guān)性。該學(xué)者還研究了硝苯地平(nifedipine)軟膠囊的溶出試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RDC法用n一辛醇緩沖液作為溶解介質(zhì)時(shí)，體外溶出試驗(yàn)?zāi)芨玫哪M體內(nèi)釋放，說明RDC法在軟膠囊溶出度試驗(yàn)中是行之有效的。
1．3 制備工藝的研究
為了加速藥物從軟膠囊中溶出或增進(jìn)制劑的穩(wěn)定性，一些高分子化合物紛紛被使用并加入到軟膠囊填充液中。研究表明，適量地添加特定的高聚物、表活劑確能達(dá)到加快藥物釋放、提高穩(wěn)定性的目的。
為防止軟膠囊的溶媒系統(tǒng)發(fā)生溶膠轉(zhuǎn)變，用1％、2％、3％的PEG 6000或PVP 30部分地代替原基質(zhì)中的PEG 400。當(dāng)2％或3％PEG 400被PEG 6000替代時(shí)，溫度依賴的溶膠變性在40℃以下被阻止，溶媒系統(tǒng)在4～40℃貯存8周很穩(wěn)定，粒徑大小分布亦未改變，而1％PEG 6000和PVP30則未能達(dá)此目的。
在組成為PEG 400、疏水相、表活劑的系統(tǒng)中篩選出 BC-20TX(Polyoxyethylene 20 cetylether)作為"模型"表活劑，可得到均質(zhì)的、有粘性的白色膠液，室溫下具觸變性，相變溫度為37~C左右，恰好符合填充軟膠囊的需求。
類似的報(bào)道還有：gliclazide混懸液中加入PEG 400填充膠囊，可以促進(jìn)人體的口服吸收；維生素E用自乳化法制備可提高生物利用度等。
1．4軟膠囊膠皮的研究
英國bioprogress工業(yè)公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新膠皮，其加工性能與明膠類似而毫無動(dòng)物成分，無毒，無過敏性，是用水溶性可生物降解的羥甲基纖維素制成的，被命名為"x膠"。第一批生產(chǎn)的軟膠囊制劑一一"浴油軟膠囊"，放入浴缸中幾分鐘就溶解完畢。如果x膠能被批準(zhǔn)為藥用輔料而替代已經(jīng)沿用60年之久的明膠，將有無限廣闊的商業(yè)前景。
2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀
2．1 中藥軟膠囊的研究占主導(dǎo)
國內(nèi)軟膠囊的生產(chǎn)最初只是魚肝油、維生素A、維生素 D、亞油酸等幾西藥品種，存在品種單一、生產(chǎn)重復(fù)的弊端。至20世紀(jì)90年代相繼開發(fā)了藿香正氣軟膠囊等中藥產(chǎn)品，使中藥軟膠囊的研究形成趨勢(shì)。中藥軟膠囊與西藥不同，西藥成分單一，大多為油狀藥物或疏水性藥粉，易于制成油溶液，比較容易囊化；而中藥處方復(fù)雜，出膏率大，吸水性強(qiáng)，內(nèi)容物制備較為復(fù)雜。因此，中藥軟膠囊內(nèi)容物現(xiàn)多制成混懸液或糊狀物，這就要求內(nèi)容物不僅要均勻穩(wěn)定，而且還要有良好的流動(dòng)性，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求也高。
2．2 制備研究
有兩種制備方法：一是由浸膏直接制備。浸膏與油難以直接混合，可采用乳化法制得較細(xì)膩的乳劑。在制備過程中浸膏水分不能過高，否則易造成膠囊滲漏。藥物量小時(shí)可將易于研成細(xì)粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如復(fù)方丹參膠丸就是將三七研成細(xì)粉加入到丹參浸膏中制備成囊的。另一種方法是由干膏粉制備。如利鼻軟膠囊是將水提液濃縮制成干浸膏粉，與菜油按1：l的比例混勻后投料。
2．3 輔料選擇
中藥軟膠囊常出現(xiàn)內(nèi)容物形狀不均勻、易分層等缺點(diǎn)，造成裝量不準(zhǔn)確。因此，基質(zhì)中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質(zhì)的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
2．4 膠皮質(zhì)量
在膠皮質(zhì)量改進(jìn)方面，多沿用明膠、水、甘油三者配制，膠皮老化變硬問題日漸突出，嚴(yán)重影響中藥軟膠囊的體外崩解和體內(nèi)的生物利用度。
3 結(jié)語
軟膠囊與其他劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀的特點(diǎn)，是一種很有發(fā)展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及基礎(chǔ)性研究幾乎空白。國內(nèi)"軟膠囊熱"的興起，在制備理論、制劑技術(shù)、制造機(jī)械等方面都有待研究和發(fā)展，這對(duì)解決我國軟膠囊品種少(僅占世界量的1％)、產(chǎn)量低(占世界量的6％)的現(xiàn)狀，及對(duì)軟膠囊多劑型開發(fā)、提高質(zhì)量均有積極意義。