近年來(lái)，對(duì)于減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，業(yè)內(nèi)多強(qiáng)調(diào)的是臨床的作用，而對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中的新工藝、新技術(shù)的作用關(guān)注得較少。日前，在北京藥學(xué)會(huì)主辦的中藥注射劑學(xué)術(shù)研討會(huì)上，記者就如何應(yīng)用新技術(shù)、新工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)中藥注射劑安全性采訪了有關(guān)專業(yè)人士。
■中藥注射劑安全性引人關(guān)注
江蘇康緣藥業(yè)藥物研究所副所長(zhǎng)王振中介紹，中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥藥物中提取出有效成分或者物質(zhì)制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床用前配制成溶液的粉末或者濃溶液的無(wú)菌制劑。中藥注射劑是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用。
但是，由于其成分復(fù)雜，以及某些中藥注射劑產(chǎn)品制備工藝落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠缺等原因，使某些中藥注射劑安全性“表現(xiàn)不佳”。在次研討會(huì)上，國(guó)家藥典委員會(huì)委員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院周超凡教授指出，中藥注射劑多數(shù)涉及到多味中藥，而這些藥物中還有許多非《藥典》法定的品種，對(duì)其成分并非十分了解；在生產(chǎn)過(guò)程中，目前只有少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)有實(shí)力應(yīng)用新工藝、新技術(shù)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有待于進(jìn)一步完備；在臨床應(yīng)用中，不具有中醫(yī)知識(shí)的西醫(yī)醫(yī)生開具中藥處方，能用口服劑卻選用注射劑等現(xiàn)象屢見不鮮。這些方方面面的原因造成中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生多于中藥的非注射劑。
■生產(chǎn)技術(shù)因素不可忽視
王振中介紹，與中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素有很多，除了已經(jīng)被廣泛關(guān)注的臨床用藥的因素外，原料藥材的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、制劑工藝、輔料的質(zhì)量等生產(chǎn)環(huán)節(jié)的問(wèn)題都不可忽視。有些中藥注射劑，雖然屬于合格產(chǎn)品，但是由于生產(chǎn)工藝落后，在使用中會(huì)因此而出現(xiàn)不良反應(yīng)。例如，原料藥材品質(zhì)不穩(wěn)定，勢(shì)必造成產(chǎn)品質(zhì)量的不可控，而分離提純技術(shù)的不到位，又導(dǎo)致雜質(zhì)過(guò)多，可能引起的過(guò)敏反應(yīng)或者發(fā)熱。
因此，他認(rèn)為，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是不斷采用高科技手段以及先進(jìn)的工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量，是減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要手段，也是企業(yè)義不容辭的責(zé)任。
鑒于目前我國(guó)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)良莠不齊的現(xiàn)狀，有的與會(huì)專家還提出，國(guó)家應(yīng)該提高中藥注射劑開發(fā)的準(zhǔn)入門檻，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，淘汰一部分技術(shù)含量低、質(zhì)量不穩(wěn)定的品種，從根本上減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。
■多方位保障藥品安全性
針對(duì)上述可以影響產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性的因素，康緣藥業(yè)戴翔翎高級(jí)工程師告訴對(duì)于中藥注射劑的生產(chǎn)，應(yīng)該自藥材到成品、從制備工藝到質(zhì)量控制均采取高科技手段嚴(yán)格控制。
他指出，中藥注射劑產(chǎn)品的原材料應(yīng)該來(lái)源于GAP基地藥材,這樣可以限度地保證藥材的質(zhì)量，并且生產(chǎn)企業(yè)建立一套從原材料、中間體，到成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)興起的指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用于中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的成分監(jiān)測(cè)非常有效，它能使已知和未知有效成分含量穩(wěn)定，保證產(chǎn)品的均一性和可控性，可以全程使用該技術(shù)。
在中藥注射劑的生產(chǎn)中，提純分離是關(guān)鍵的工序，其效果好壞直接影響產(chǎn)品的安全性。以熱毒寧注射液為例，該藥處方中包括青蒿、金銀花、梔子。這些中藥中含有單萜、倍半萜、黃酮、環(huán)烯醚萜苷、芳樟醇、雙花醇等有效成分，也含有大量大分子雜質(zhì)，如鞣質(zhì)、樹脂、異性蛋白質(zhì)、草酸鹽等。如果不徹底除掉這些大分子雜質(zhì)，產(chǎn)品就有可能引起患者局部疼痛、紅腫、硬結(jié)、過(guò)敏等。據(jù)戴翔翎介紹，在該產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，技術(shù)人員可使用蒸汽蒸餾法精制出青蒿、金銀花中揮發(fā)性成分，然后采用超濾膜分離技術(shù)，將分子量大于5000的大分子物質(zhì)濾去，有效除去影響制劑穩(wěn)定性的大分子雜質(zhì)，使制劑中的可測(cè)成分占凈固含物量大于25%。
他指出，在中藥注射劑的制備過(guò)程中，為了達(dá)到增溶、抗氧化、抑菌、止痛等目的，常常要加入一些輔料成分，如果輔料種類選擇不當(dāng)，或者用量不當(dāng)，容易出現(xiàn)溶血等不良反應(yīng)，所以，對(duì)所加輔料必須進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)篩選和安全性驗(yàn)證。并且，要對(duì)產(chǎn)品長(zhǎng)期留樣觀察，保證不溶性微粒、溶血性、刺激性、異常毒性、內(nèi)原性熱原物質(zhì)等安全性檢測(cè)指標(biāo)均在安全范圍內(nèi)。
另外，戴翔翎還特別提到，對(duì)于有實(shí)力的企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了進(jìn)行符合注射劑要求的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目外，還應(yīng)進(jìn)行有效成分含量檢測(cè)、溶血試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)等。這些“額外工作”是保證產(chǎn)品質(zhì)量，使得產(chǎn)品安全性“更上一層樓”的有效措施。
■中藥注射劑安全性引人關(guān)注
江蘇康緣藥業(yè)藥物研究所副所長(zhǎng)王振中介紹，中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥藥物中提取出有效成分或者物質(zhì)制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床用前配制成溶液的粉末或者濃溶液的無(wú)菌制劑。中藥注射劑是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用。
但是，由于其成分復(fù)雜，以及某些中藥注射劑產(chǎn)品制備工藝落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠缺等原因，使某些中藥注射劑安全性“表現(xiàn)不佳”。在次研討會(huì)上，國(guó)家藥典委員會(huì)委員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院周超凡教授指出，中藥注射劑多數(shù)涉及到多味中藥，而這些藥物中還有許多非《藥典》法定的品種，對(duì)其成分并非十分了解；在生產(chǎn)過(guò)程中，目前只有少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)有實(shí)力應(yīng)用新工藝、新技術(shù)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有待于進(jìn)一步完備；在臨床應(yīng)用中，不具有中醫(yī)知識(shí)的西醫(yī)醫(yī)生開具中藥處方，能用口服劑卻選用注射劑等現(xiàn)象屢見不鮮。這些方方面面的原因造成中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生多于中藥的非注射劑。
■生產(chǎn)技術(shù)因素不可忽視
王振中介紹，與中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素有很多，除了已經(jīng)被廣泛關(guān)注的臨床用藥的因素外，原料藥材的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、制劑工藝、輔料的質(zhì)量等生產(chǎn)環(huán)節(jié)的問(wèn)題都不可忽視。有些中藥注射劑，雖然屬于合格產(chǎn)品，但是由于生產(chǎn)工藝落后，在使用中會(huì)因此而出現(xiàn)不良反應(yīng)。例如，原料藥材品質(zhì)不穩(wěn)定，勢(shì)必造成產(chǎn)品質(zhì)量的不可控，而分離提純技術(shù)的不到位，又導(dǎo)致雜質(zhì)過(guò)多，可能引起的過(guò)敏反應(yīng)或者發(fā)熱。
因此，他認(rèn)為，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是不斷采用高科技手段以及先進(jìn)的工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量，是減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要手段，也是企業(yè)義不容辭的責(zé)任。
鑒于目前我國(guó)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)良莠不齊的現(xiàn)狀，有的與會(huì)專家還提出，國(guó)家應(yīng)該提高中藥注射劑開發(fā)的準(zhǔn)入門檻，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，淘汰一部分技術(shù)含量低、質(zhì)量不穩(wěn)定的品種，從根本上減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。
■多方位保障藥品安全性
針對(duì)上述可以影響產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性的因素，康緣藥業(yè)戴翔翎高級(jí)工程師告訴對(duì)于中藥注射劑的生產(chǎn)，應(yīng)該自藥材到成品、從制備工藝到質(zhì)量控制均采取高科技手段嚴(yán)格控制。
他指出，中藥注射劑產(chǎn)品的原材料應(yīng)該來(lái)源于GAP基地藥材,這樣可以限度地保證藥材的質(zhì)量，并且生產(chǎn)企業(yè)建立一套從原材料、中間體，到成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)興起的指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用于中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的成分監(jiān)測(cè)非常有效，它能使已知和未知有效成分含量穩(wěn)定，保證產(chǎn)品的均一性和可控性，可以全程使用該技術(shù)。
在中藥注射劑的生產(chǎn)中，提純分離是關(guān)鍵的工序，其效果好壞直接影響產(chǎn)品的安全性。以熱毒寧注射液為例，該藥處方中包括青蒿、金銀花、梔子。這些中藥中含有單萜、倍半萜、黃酮、環(huán)烯醚萜苷、芳樟醇、雙花醇等有效成分，也含有大量大分子雜質(zhì)，如鞣質(zhì)、樹脂、異性蛋白質(zhì)、草酸鹽等。如果不徹底除掉這些大分子雜質(zhì)，產(chǎn)品就有可能引起患者局部疼痛、紅腫、硬結(jié)、過(guò)敏等。據(jù)戴翔翎介紹，在該產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，技術(shù)人員可使用蒸汽蒸餾法精制出青蒿、金銀花中揮發(fā)性成分，然后采用超濾膜分離技術(shù)，將分子量大于5000的大分子物質(zhì)濾去，有效除去影響制劑穩(wěn)定性的大分子雜質(zhì)，使制劑中的可測(cè)成分占凈固含物量大于25%。
他指出，在中藥注射劑的制備過(guò)程中，為了達(dá)到增溶、抗氧化、抑菌、止痛等目的，常常要加入一些輔料成分，如果輔料種類選擇不當(dāng)，或者用量不當(dāng)，容易出現(xiàn)溶血等不良反應(yīng)，所以，對(duì)所加輔料必須進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)篩選和安全性驗(yàn)證。并且，要對(duì)產(chǎn)品長(zhǎng)期留樣觀察，保證不溶性微粒、溶血性、刺激性、異常毒性、內(nèi)原性熱原物質(zhì)等安全性檢測(cè)指標(biāo)均在安全范圍內(nèi)。
另外，戴翔翎還特別提到，對(duì)于有實(shí)力的企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了進(jìn)行符合注射劑要求的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目外，還應(yīng)進(jìn)行有效成分含量檢測(cè)、溶血試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)等。這些“額外工作”是保證產(chǎn)品質(zhì)量，使得產(chǎn)品安全性“更上一層樓”的有效措施。