熱熔擠出技術(shù)（Hot-Melt Extrusion technique，HME）又可稱為熔融擠出技術(shù)（Melt Extrusion technique），是近年來歐洲、北美和日本大力開發(fā)的一種新的制劑技術(shù)，主要用于提高難溶性藥物的溶出度，制備緩控釋制劑等。
■提高難溶藥物溶出度
沈陽藥科大學研究人員以水飛薊素作為難溶藥物模型，以泊洛沙姆188作為水溶性載體，采用HME技術(shù)和熔融法分別制備了擠出物和固體分散體，比較了兩者的DSC圖譜和累積溶出曲線。他們發(fā)現(xiàn)，DSC圖譜中藥物吸熱峰均消失，載體吸熱峰向低溫方向移動，擠出物的移行速度大于固體分散體；藥物在90分鐘時從擠出物中溶出90.63%，而在固體分散體中的溶出量為71.06%。由此得出結(jié)論，HME技術(shù)在提高難溶藥物溶出度方面，效果優(yōu)于熔融法。
微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶出度的常用方法。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，降低了微粉化效果；固體分散技術(shù)在改善藥物溶出方面有著突出的效果，但由于制備方法存在著工藝復雜，重現(xiàn)性低，有機溶劑殘留等問題，工業(yè)化推廣難度較大。
HME技術(shù)是一種工業(yè)化大生產(chǎn)技術(shù)，工藝簡單，自動化程度高，不使用有機溶劑，恰好彌補了以上不足。它獨特的混合機理，使藥物和載體達到了分子水平的混合。通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中。因此，HME技術(shù)用于制備速釋制劑有著明顯的優(yōu)勢。
■制備緩釋制劑有優(yōu)勢
研究曾經(jīng)把分別用HME技術(shù)和粉末直接壓片技術(shù)制備的愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基纖維素（EC）骨架片作了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HME技術(shù)制備的EC骨架片，內(nèi)部孔徑較小，孔隙率較低，體外釋藥規(guī)律與Higuchi模型具有較好的吻合性，釋藥速度遠遠慢于壓制片。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，用HME技術(shù)制備的茶堿緩釋微丸，骨架高分子的自由體積減小，導致藥物釋放為緩慢。這結(jié)果提示，有望通過HME技術(shù)制備出單位劑量更大，釋藥周期更長的緩釋制劑。
比利時根特大學的Mehuys等用HME技術(shù)開發(fā)了一種骨架滾筒型制劑，先將擠出機的口模設(shè)為環(huán)形，熔融的EC經(jīng)過口模時變?yōu)橥矤?，切割成一定長度后，再將熔融的藥物和骨架灌裝于筒內(nèi)，冷卻即得。這樣，不溶性的EC筒就將內(nèi)部的骨架保護起來，使其免受胃腸道的各種力學作用，而藥物則從筒的上下開口端平穩(wěn)釋放。研究結(jié)果表明，這種制劑對體外模擬的流體力學作用和機械破壞作用均不敏感，零級釋藥，進入體內(nèi)后，平穩(wěn)釋藥，釋藥方式與市售的多單元釋藥制劑相似。
■制備胃腸釋放劑定位準確
日本學者Nakamichi等人使用HME技術(shù)制備了鹽酸尼卡地平的漂浮劑，氣孔的存在使制劑背上了無數(shù)個“小氣袋”能夠持久漂浮于胃液中達6小時。
科研人員發(fā)現(xiàn)，二水合磷酸鈣可以在擠出物中形成均勻致密的氣孔，孔隙率和孔徑大小的均勻性正比于二水合磷酸鈣的用量。他們推測，當熔融物從機頭擠出的瞬時，由高壓區(qū)進入了常壓區(qū)，熔體的沸點將有下降的趨勢，這時，固態(tài)的二水合磷酸鈣相當于沸石，在瞬間產(chǎn)生了大量氣泡。隨著溫度的快速降低，氣泡又立即固化，得到松脹物。
科研人員又以HPMCP為骨架材料，用雙螺桿擠出機制備了硝苯地平的腸溶制劑，同時考察了捏和元件、螺桿轉(zhuǎn)速和水分加入對擠出物溶出性能的影響。研究結(jié)果表明，捏和盤在使藥物由結(jié)晶態(tài)向無定形態(tài)轉(zhuǎn)變的過程中起著至關(guān)重要的作用。當去除捏和盤后，藥物以晶態(tài)存在，在人工腸液中溶出緩慢，加入適量的水，降低螺桿轉(zhuǎn)速可使溶出速度有所提高，但不能使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)。水分的加入可以降低藥物和載體的熔融溫度，這對于熱敏性物料非常有用。
Mehuys等人用HME技術(shù)開發(fā)出了膠囊型腸溶制劑。他們先用擠出機分別將腸溶材料PVAP和HPMCAS以管狀擠出，冷卻后切割成兩厘米長的小段，將模型藥物肼苯噠嗪裝填于管中，再用熱鉗將開口端封住。通過調(diào)整環(huán)形口模的間隙，制備了不同厚度的膠囊。為考察其釋藥特性，他們采用pH梯度法，模擬了人體胃腸道從胃至末端回腸的六種pH值及藥物在各段的平均停留時間。結(jié)果顯示，兩種材料制備的腸溶膠囊在胃液環(huán)境中均無釋藥，進入腸液環(huán)境后，薄的膠囊釋藥迅速，厚的膠囊產(chǎn)生了時滯，進入結(jié)腸區(qū)后才開始釋藥。
■改善輔料的可壓性
多羥基化合物類輔料熔融擠出后，會從結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，在制粒過程中吸收水分后，具有較好的塑性變形能力。壓片過程中，局部將產(chǎn)生一定的熱量，無定形態(tài)的糖醇在溫度的作用下，部分由玻璃態(tài)向黏流態(tài)轉(zhuǎn)變，壓力解除后，又恢復到玻璃態(tài)，在這個過程中產(chǎn)生了固體橋，將顆粒緊密連接在一起。比如，將甜味劑異麥芽熔融擠出后，其可壓性得到明顯的改善，將其與撲熱息痛1誜1混合，粉末直接壓片后，得到了一定硬度的片劑，而未經(jīng)處理的異麥芽粉末直接壓片的載藥量在30％以下。
■切片工藝實現(xiàn)一步到位
為了簡化片劑的制備工藝，減少人與藥物的接觸，研究人員一直致力于開發(fā)一步制片技術(shù)。粉末直接壓片法是其一，但它要求藥物和輔料具有較好的可壓性，因此很多可壓性差藥物仍采用制粒后再壓片的工藝。
利用HME技術(shù)可以巧妙地將制粒轉(zhuǎn)化為制片，開發(fā)出一步切片工藝：首先將機頭口模設(shè)為圓孔型（或橢圓形，菱形等），機筒溫度設(shè)為室溫，再將藥物、稀釋劑投入機筒中，黏合劑用蠕動泵泵入，在機筒內(nèi)均勻混合后，在螺桿的作用下以圓柱狀擠出，將其切割成與片劑厚度相同的小段，干燥即可。
當處方中含有熱塑性高分子時，可采用熱切片工藝。用HME技術(shù)制備的EC骨架片與Eudragit S100骨架片，就是通過將藥物與骨架材料熔融擠出后，直接切割得到的。
■為制備微丸開辟新徑
擠出滾圓是制備微丸的一種常用技術(shù)，它的擠出部分與熱熔擠出存在著本質(zhì)的區(qū)別：前者是濕法擠出，只有輸送擠壓一個單元操作，完成了物料的初步成型過程，不具備改性作用，物料的塑性來源于溶劑；后者為干法擠出，合并了多種單元操作，完成了物料的混合改性與成型，物料的塑性來源于熱量。
國外研究者已經(jīng)利用熔融擠出滾圓工藝制備了茶堿緩釋微丸。他們先將茶堿、骨架材料、固體增塑劑加入擠出機中，待混合物以直徑1.22毫米左右的條狀擠出后，用切割機將其均勻切成長為1.22毫米左右的小段，然后投到滾圓器，在旋轉(zhuǎn)的同時，鍋底鼓入熱風，小段在溫度的作用下產(chǎn)生塑性，在離心力的作用下翻滾碰撞，逐漸磨平棱角，成為球形。
HME技術(shù)作為一種成熟的工業(yè)技術(shù)有很多優(yōu)點，但是，它是以熱熔過程為基礎(chǔ)，不太適用于對熱非常敏感的物料。同時，由于一次投料量較大，不能應(yīng)用于貴重藥材處方的上機篩選。
■提高難溶藥物溶出度
沈陽藥科大學研究人員以水飛薊素作為難溶藥物模型，以泊洛沙姆188作為水溶性載體，采用HME技術(shù)和熔融法分別制備了擠出物和固體分散體，比較了兩者的DSC圖譜和累積溶出曲線。他們發(fā)現(xiàn)，DSC圖譜中藥物吸熱峰均消失，載體吸熱峰向低溫方向移動，擠出物的移行速度大于固體分散體；藥物在90分鐘時從擠出物中溶出90.63%，而在固體分散體中的溶出量為71.06%。由此得出結(jié)論，HME技術(shù)在提高難溶藥物溶出度方面，效果優(yōu)于熔融法。
微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶出度的常用方法。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，降低了微粉化效果；固體分散技術(shù)在改善藥物溶出方面有著突出的效果，但由于制備方法存在著工藝復雜，重現(xiàn)性低，有機溶劑殘留等問題，工業(yè)化推廣難度較大。
HME技術(shù)是一種工業(yè)化大生產(chǎn)技術(shù)，工藝簡單，自動化程度高，不使用有機溶劑，恰好彌補了以上不足。它獨特的混合機理，使藥物和載體達到了分子水平的混合。通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中。因此，HME技術(shù)用于制備速釋制劑有著明顯的優(yōu)勢。
■制備緩釋制劑有優(yōu)勢
研究曾經(jīng)把分別用HME技術(shù)和粉末直接壓片技術(shù)制備的愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基纖維素（EC）骨架片作了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HME技術(shù)制備的EC骨架片，內(nèi)部孔徑較小，孔隙率較低，體外釋藥規(guī)律與Higuchi模型具有較好的吻合性，釋藥速度遠遠慢于壓制片。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，用HME技術(shù)制備的茶堿緩釋微丸，骨架高分子的自由體積減小，導致藥物釋放為緩慢。這結(jié)果提示，有望通過HME技術(shù)制備出單位劑量更大，釋藥周期更長的緩釋制劑。
比利時根特大學的Mehuys等用HME技術(shù)開發(fā)了一種骨架滾筒型制劑，先將擠出機的口模設(shè)為環(huán)形，熔融的EC經(jīng)過口模時變?yōu)橥矤?，切割成一定長度后，再將熔融的藥物和骨架灌裝于筒內(nèi)，冷卻即得。這樣，不溶性的EC筒就將內(nèi)部的骨架保護起來，使其免受胃腸道的各種力學作用，而藥物則從筒的上下開口端平穩(wěn)釋放。研究結(jié)果表明，這種制劑對體外模擬的流體力學作用和機械破壞作用均不敏感，零級釋藥，進入體內(nèi)后，平穩(wěn)釋藥，釋藥方式與市售的多單元釋藥制劑相似。
■制備胃腸釋放劑定位準確
日本學者Nakamichi等人使用HME技術(shù)制備了鹽酸尼卡地平的漂浮劑，氣孔的存在使制劑背上了無數(shù)個“小氣袋”能夠持久漂浮于胃液中達6小時。
科研人員發(fā)現(xiàn)，二水合磷酸鈣可以在擠出物中形成均勻致密的氣孔，孔隙率和孔徑大小的均勻性正比于二水合磷酸鈣的用量。他們推測，當熔融物從機頭擠出的瞬時，由高壓區(qū)進入了常壓區(qū)，熔體的沸點將有下降的趨勢，這時，固態(tài)的二水合磷酸鈣相當于沸石，在瞬間產(chǎn)生了大量氣泡。隨著溫度的快速降低，氣泡又立即固化，得到松脹物。
科研人員又以HPMCP為骨架材料，用雙螺桿擠出機制備了硝苯地平的腸溶制劑，同時考察了捏和元件、螺桿轉(zhuǎn)速和水分加入對擠出物溶出性能的影響。研究結(jié)果表明，捏和盤在使藥物由結(jié)晶態(tài)向無定形態(tài)轉(zhuǎn)變的過程中起著至關(guān)重要的作用。當去除捏和盤后，藥物以晶態(tài)存在，在人工腸液中溶出緩慢，加入適量的水，降低螺桿轉(zhuǎn)速可使溶出速度有所提高，但不能使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)。水分的加入可以降低藥物和載體的熔融溫度，這對于熱敏性物料非常有用。
Mehuys等人用HME技術(shù)開發(fā)出了膠囊型腸溶制劑。他們先用擠出機分別將腸溶材料PVAP和HPMCAS以管狀擠出，冷卻后切割成兩厘米長的小段，將模型藥物肼苯噠嗪裝填于管中，再用熱鉗將開口端封住。通過調(diào)整環(huán)形口模的間隙，制備了不同厚度的膠囊。為考察其釋藥特性，他們采用pH梯度法，模擬了人體胃腸道從胃至末端回腸的六種pH值及藥物在各段的平均停留時間。結(jié)果顯示，兩種材料制備的腸溶膠囊在胃液環(huán)境中均無釋藥，進入腸液環(huán)境后，薄的膠囊釋藥迅速，厚的膠囊產(chǎn)生了時滯，進入結(jié)腸區(qū)后才開始釋藥。
■改善輔料的可壓性
多羥基化合物類輔料熔融擠出后，會從結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，在制粒過程中吸收水分后，具有較好的塑性變形能力。壓片過程中，局部將產(chǎn)生一定的熱量，無定形態(tài)的糖醇在溫度的作用下，部分由玻璃態(tài)向黏流態(tài)轉(zhuǎn)變，壓力解除后，又恢復到玻璃態(tài)，在這個過程中產(chǎn)生了固體橋，將顆粒緊密連接在一起。比如，將甜味劑異麥芽熔融擠出后，其可壓性得到明顯的改善，將其與撲熱息痛1誜1混合，粉末直接壓片后，得到了一定硬度的片劑，而未經(jīng)處理的異麥芽粉末直接壓片的載藥量在30％以下。
■切片工藝實現(xiàn)一步到位
為了簡化片劑的制備工藝，減少人與藥物的接觸，研究人員一直致力于開發(fā)一步制片技術(shù)。粉末直接壓片法是其一，但它要求藥物和輔料具有較好的可壓性，因此很多可壓性差藥物仍采用制粒后再壓片的工藝。
利用HME技術(shù)可以巧妙地將制粒轉(zhuǎn)化為制片，開發(fā)出一步切片工藝：首先將機頭口模設(shè)為圓孔型（或橢圓形，菱形等），機筒溫度設(shè)為室溫，再將藥物、稀釋劑投入機筒中，黏合劑用蠕動泵泵入，在機筒內(nèi)均勻混合后，在螺桿的作用下以圓柱狀擠出，將其切割成與片劑厚度相同的小段，干燥即可。
當處方中含有熱塑性高分子時，可采用熱切片工藝。用HME技術(shù)制備的EC骨架片與Eudragit S100骨架片，就是通過將藥物與骨架材料熔融擠出后，直接切割得到的。
■為制備微丸開辟新徑
擠出滾圓是制備微丸的一種常用技術(shù)，它的擠出部分與熱熔擠出存在著本質(zhì)的區(qū)別：前者是濕法擠出，只有輸送擠壓一個單元操作，完成了物料的初步成型過程，不具備改性作用，物料的塑性來源于溶劑；后者為干法擠出，合并了多種單元操作，完成了物料的混合改性與成型，物料的塑性來源于熱量。
國外研究者已經(jīng)利用熔融擠出滾圓工藝制備了茶堿緩釋微丸。他們先將茶堿、骨架材料、固體增塑劑加入擠出機中，待混合物以直徑1.22毫米左右的條狀擠出后，用切割機將其均勻切成長為1.22毫米左右的小段，然后投到滾圓器，在旋轉(zhuǎn)的同時，鍋底鼓入熱風，小段在溫度的作用下產(chǎn)生塑性，在離心力的作用下翻滾碰撞，逐漸磨平棱角，成為球形。
HME技術(shù)作為一種成熟的工業(yè)技術(shù)有很多優(yōu)點，但是，它是以熱熔過程為基礎(chǔ)，不太適用于對熱非常敏感的物料。同時，由于一次投料量較大，不能應(yīng)用于貴重藥材處方的上機篩選。