【摘要】 通過(guò)綜合分析近年來(lái)有關(guān)醒腦開(kāi)竅中藥研究的文獻(xiàn)，認(rèn)為醒腦開(kāi)竅藥(麝香、石菖蒲、冰片、蘇合香)及其復(fù)方(醒腦靜、清開(kāi)靈等)有突出的共同作用特性。其藥代動(dòng)力學(xué)特征是：吸收快、分布快而廣泛、消除迅速，在腦內(nèi)有較高的分布濃度且停留時(shí)間長(zhǎng)；該類(lèi)藥的有效成分主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分，易透過(guò)血腦屏障（BBB）進(jìn)入腦組織，并具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用；其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要藥理作用表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜安神與醒腦護(hù)腦的雙向調(diào)節(jié)作用，在腦內(nèi)發(fā)揮藥效，減輕腦損傷；引藥上行作用表現(xiàn)為除了本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用之外，還可促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB，以更快更好地發(fā)揮藥效。加強(qiáng)其共性作用的研究，對(duì)豐富和發(fā)展中醫(yī)醒腦開(kāi)竅理論的科學(xué)內(nèi)涵、闡明其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制，甚至發(fā)現(xiàn)新的促進(jìn)藥物入腦的成分，具有重要的理論意義和應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】 醒腦開(kāi)竅； 藥代動(dòng)力學(xué)； 血腦屏障； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)
開(kāi)竅藥具有辛香走竄之性，以開(kāi)竅醒神為主要作用，適用于因邪氣壅盛、痰濁蒙蔽清竅所致的竅閉神昏證，包括熱陷心包、神昏譫語(yǔ)、驚風(fēng)、癲癇、中風(fēng)等，用于治療搶救多種危重疾病往往獲得良效。常用的開(kāi)竅藥有麝香、石菖蒲、冰片、蘇合香；代表性復(fù)方有安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丸、醒腦靜注射液、清開(kāi)靈注射液等。該類(lèi)藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、循環(huán)系統(tǒng)、腦細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)等方面有著確切的藥理作用，能改善腦功能、減輕腦水腫和腦損害，是一類(lèi)很有開(kāi)發(fā)前景的治療腦病的藥物。筆者試對(duì)醒腦開(kāi)竅中藥治療腦病的共性作用概況闡述如下。
1 "芳香走竄"--吸收快、分布快而廣、
消除迅速等藥代動(dòng)力學(xué)特征 麝香的主要成分麝香酮經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)后，2min即分布到各主要臟器中，5min時(shí)腦、心、脾、肝、腎中麝香酮濃度都已達(dá)到峰值；15min時(shí)肺中濃度也達(dá)到峰值；30min時(shí)心、脾、肝、腎、肺中麝香酮濃度均已顯著下降，但腦中麝香酮濃度仍為峰值的86%［1］。
冰片在體內(nèi)吸收、分布、代謝迅速，5min即可透過(guò)血腦屏障（BBB），在血清和腦組織的達(dá)峰時(shí)間分別為21min和48min。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織中的定位蓄積時(shí)間較其他腦外組織長(zhǎng)，蓄積量相對(duì)高，這可能與冰片的開(kāi)竅機(jī)理有關(guān)［2］。腦內(nèi)分布相關(guān)半衰期是血清的3倍；灌服冰片5min后，腦內(nèi)的冰片濃度即達(dá)10μg/g；冰片主要以原形從糞、尿排出，在肝、腎、肺中的消除迅速［3］。
石菖蒲成分β?細(xì)辛醚在體內(nèi)吸收、分布、代謝迅速，極易透過(guò)BBB，大腦是重要的分布器官。血清半衰期為54min，達(dá)峰時(shí)間12min，達(dá)峰濃度3.19mg/L。β?細(xì)辛醚在腦內(nèi)的半衰期比其他器官都要長(zhǎng)，其在大腦和血清中的濃度（cmax）分別為10.874mg/kg和3.19mg/L。這與石菖蒲能有效治療腦病的作用是一致的［4］。石菖蒲的另一成分α?細(xì)辛醚經(jīng)口服后在人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：清除半衰期(3.5±1.0)h，達(dá)峰時(shí)間(0.9±0.29)h，峰濃度(120±116)ng/mL，藥時(shí)曲線下面積(149±95)ng·h·mL-1，吸收速度常數(shù)(4.1±2.8/)h［5］。
以上文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果揭示了醒腦開(kāi)竅中藥起效快的機(jī)理，其藥代動(dòng)力學(xué)共同特征是：吸收快、分布快而廣泛、消除迅速，易透過(guò)BBB，在腦內(nèi)有較高的分布濃度且停留時(shí)間長(zhǎng)。這與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為其有"芳香走竄"之性相符。
2 "開(kāi)竅"--脂溶性強(qiáng)、分子量小，易
通過(guò)血腦屏障 BBB是機(jī)體保持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生理機(jī)制，是CNS和血液的分界面。BBB限制了血液中某些物質(zhì)進(jìn)入CNS，從而維持CNS內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)維持CNS的正常功能非常重要。只有那些脂溶性非常好，分子量低于400的小分子藥物才能順利通過(guò)BBB［6］。
麝香酮分子量為238，能通過(guò)BBB，小鼠灌胃后，5min即可透過(guò)BBB，30min達(dá)高峰［7］，這是麝香醒神開(kāi)竅作用的基礎(chǔ)［8］。石菖蒲灌胃后，β?細(xì)辛醚、α?細(xì)辛醚、欖香素、甲基異丁香酚等4個(gè)成分均能透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織直接發(fā)揮作用，揭示了石菖蒲對(duì)CNS作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［9］，其中細(xì)辛醚的分子量為208，脂溶性強(qiáng)，極易透過(guò)BBB。冰片分子量為154，屬小分子脂溶性單萜類(lèi)物質(zhì)，極易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，小鼠口服5min之后，冰片即可透過(guò)BBB，約30min在血液與CNS中即達(dá)濃度。冰片的開(kāi)竅作用機(jī)制可能與其迅速透入BBB、蓄積量相對(duì)高有關(guān)［2］。清開(kāi)靈有效組分在體外模擬BBB中有較高的透過(guò)率［10］。
醒腦開(kāi)竅藥不僅能夠提高BBB的通透性，同時(shí)也能降低病理性開(kāi)放的BBB的通透性，減少BBB的損傷，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進(jìn)而減少腦組織的損傷。冰片誘導(dǎo)的BBB開(kāi)放與病理性開(kāi)放有著質(zhì)的區(qū)別，冰片誘導(dǎo)的開(kāi)放為生理性開(kāi)放，可減少腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中抗誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的病理性表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞在病理情況細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)量，有利于腦水腫的恢復(fù)，對(duì)病理狀態(tài)的腦組織有保護(hù)作用［11］。清開(kāi)靈注射液能降低BBB通透性，促進(jìn)腦組織內(nèi)血腫的吸收，對(duì)腦水腫有明顯的防治作用［12］。
由上可知，醒腦開(kāi)竅藥的有效部位(成分)主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分,易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用。
3 "醒神護(hù)腦"--維持腦興奮-抑制
平衡、減輕腦損害 醒腦開(kāi)竅藥與現(xiàn)代藥理學(xué)中蘇醒藥作用不盡相同，對(duì)CNS興奮性具有雙向調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用和興奮、開(kāi)竅醒神作用。在治療CNS疾病時(shí)，醒腦開(kāi)竅藥既有鎮(zhèn)靜安神之功，又有醒腦開(kāi)竅之效。雖然昏迷與驚厥是兩種不同的神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)，但均可由高熱、缺氧、中毒、腦水腫等引起。醒腦開(kāi)竅藥通過(guò)調(diào)節(jié)腦興奮與抑制的平衡，使CNS的功能恢復(fù)正常。麝香既治療昏迷，又有鎮(zhèn)驚療癇的作用；石菖蒲既能醒神開(kāi)竅，又能鎮(zhèn)靜抗癲癇。此雙向調(diào)節(jié)作用與劑量有密切關(guān)系，表現(xiàn)為小劑量時(shí)興奮、大劑量時(shí)抑制CNS。冰片、蘇合香既能縮短戊巴比妥鈉所致的睡眠時(shí)間，又能抗動(dòng)物電休克［13］。
麝香對(duì)缺血性神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用，能減輕腦細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損害［14］。麝香、冰片可縮小腦缺血再灌注大鼠腦梗死體積，降低神經(jīng)癥狀積分，其作用機(jī)理之一是對(duì)抗興奮性氨基酸的毒性［15］。石菖蒲對(duì)腦缺血再灌注模型大鼠有減輕腦水腫、改善腦電圖、減少神經(jīng)元凋亡和影響基因調(diào)控的作用，并可提高小鼠耐缺氧能力［16-17］。石菖蒲配伍冰片能夠減輕腦缺血再灌注后內(nèi)皮素對(duì)CNS和腦組織的損傷，發(fā)揮護(hù)腦醒腦之功效［18］。用石菖蒲揮發(fā)油注射液治療肺性腦病，能迅速消除意識(shí)障礙和神經(jīng)精神癥狀，有效率為74.97%［19］。β?細(xì)辛醚針劑治療腦病43例次，療效明顯，可增強(qiáng)腦細(xì)胞耐缺氧能力，改善腦循環(huán)，減少自由基損害［20］。石菖蒲和冰片能降低神經(jīng)癥狀積分、減輕腦水腫［21］。β?細(xì)辛醚有顯著抗癲癇作用［22］，能減少癲癇大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸毒性［23］，降低癲癇大鼠腦皮質(zhì)S100B蛋白和神經(jīng)肽Y的含量，從而減輕神經(jīng)元損傷［24］。β?細(xì)辛醚能顯著保護(hù)PC12細(xì)胞免受Aβ1?40蛋白的細(xì)胞毒性影響，阻止Ca2+內(nèi)流［25］；細(xì)辛醚可明顯抑制N?甲基天冬氨酸（NMDA)導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性，對(duì)谷氨酸（Glu）引起的興奮性神經(jīng)毒性也有抑制作用［26］。冰片可抑制大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，降低腦損傷的程度［27］。蘇合香有明顯的抗血小板聚集、降低血液黏度和紅細(xì)胞壓積、抗實(shí)驗(yàn)性血栓形成的作用［28］。
醒腦靜主要成分是麝香、冰片等，對(duì)CNS的感染性疾病或中毒性疾病有較好的蘇醒作用。醒腦靜對(duì)腦缺血大鼠皮層神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用［29］，能對(duì)抗谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，對(duì)培養(yǎng)的大鼠大腦皮層細(xì)胞具有保護(hù)作用［30］。清開(kāi)靈注射液能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和兒茶酚胺的活性,從而恢復(fù)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活功能,達(dá)到醒腦復(fù)蘇的作用［31］。清開(kāi)靈對(duì)谷氨酸神經(jīng)毒性腦水腫有保護(hù)作用，可有效抑制Glu所致的腦組織c?fos蛋白及PKC蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，并下調(diào)Glu的NMDA受體數(shù)目［32］。
以上文獻(xiàn)表明醒腦開(kāi)竅藥對(duì)CNS的主要藥理作用表現(xiàn)為：鎮(zhèn)靜安神與醒腦護(hù)腦的雙向調(diào)節(jié)作用，在腦內(nèi)發(fā)揮藥效，減輕腦損傷。
4 "引藥上行"--促進(jìn)其他藥物入腦
顱內(nèi)炎癥、腦瘤、Alzheimer癥等腦部疾病的治療，均需要藥物直接在腦部發(fā)揮作用。但由于BBB的存在，限制了95%的藥物通過(guò)BBB，雖血藥濃度較高但CNS內(nèi)藥物濃度卻低于治療所需的有效濃度，增加了CNS疾病的治療難度［33］。如抗癌藥順鉑難以進(jìn)入腦組織，腦脊液中順鉑濃度僅占血液濃度的2.5%；抗癲癇藥卡馬西平的腦/血藥物濃度比僅為0.6［34］，達(dá)不到有效濃度。此外，由于藥物分子結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，導(dǎo)致藥物難以透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織。協(xié)助藥物通過(guò)BBB、保護(hù)腦組織損傷后的BBB是神經(jīng)藥理學(xué)研究的目標(biāo)。醒腦開(kāi)竅藥物均為脂溶性強(qiáng)、分子量小的物質(zhì)，除本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用外，還可促進(jìn)某些藥物通過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效，呈現(xiàn)出廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。如冰片能促進(jìn)藥物透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，提高這些藥物在腦內(nèi)的濃度，這些藥物包括抗生素類(lèi)藥物磺胺嘧啶［35］、慶大霉素［36］、利福平［37］，抗癌藥物順鉑［38］、三氧化二砷［39］，抗癲癇藥物丙戊酸鈉［40］、卡馬西平［41］，以及川芎嗪［42］等。冰片能明顯使BBB細(xì)胞間緊密連接松散，細(xì)胞體積增大，細(xì)胞內(nèi)吞飲小泡增多，且這種作用是可逆的［43］，這可能是冰片促進(jìn)藥物透過(guò)BBB的機(jī)理之一。
由上可知，醒腦開(kāi)竅藥的引藥上行作用表現(xiàn)為：除了本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用之外，還可促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效。以上作用在臨床上的重要意義在于，以較低的給藥劑量，達(dá)到有效藥物濃度，在保證藥效的同時(shí)也能降低藥物的毒副作用。
綜上，醒腦開(kāi)竅藥(麝香、石菖蒲、冰片、蘇合香)及其復(fù)方(醒腦靜、清開(kāi)靈等)有突出的共同作用特性。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是：吸收快、分布快而廣泛、消除迅速，在腦內(nèi)有較高濃度的分布且停留時(shí)間長(zhǎng)；該類(lèi)藥的有效成分主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分，易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用；其對(duì)CNS的主要藥理作用表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜安神與醒腦護(hù)腦的雙向調(diào)節(jié)作用，在腦內(nèi)發(fā)揮藥效，減輕腦損傷；引藥上行作用表現(xiàn)為除了本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用之外，還可促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效。這反映了醒腦開(kāi)竅藥"辛香走竄"、"開(kāi)竅醒神"、"引藥上行"的本質(zhì)。加強(qiáng)對(duì)醒腦開(kāi)竅中藥共性作用的研究，從藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、腦組織超微結(jié)構(gòu)等不同層次，采用"以藥測(cè)證"的生物信息共性等方法，闡明其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同作用及其機(jī)理，對(duì)豐富和發(fā)展中醫(yī)醒腦開(kāi)竅理論的科學(xué)內(nèi)涵、闡明其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制，甚至發(fā)現(xiàn)新的促進(jìn)藥物入腦的成分，具有重要的理論意義和應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】 醒腦開(kāi)竅； 藥代動(dòng)力學(xué)； 血腦屏障； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)
開(kāi)竅藥具有辛香走竄之性，以開(kāi)竅醒神為主要作用，適用于因邪氣壅盛、痰濁蒙蔽清竅所致的竅閉神昏證，包括熱陷心包、神昏譫語(yǔ)、驚風(fēng)、癲癇、中風(fēng)等，用于治療搶救多種危重疾病往往獲得良效。常用的開(kāi)竅藥有麝香、石菖蒲、冰片、蘇合香；代表性復(fù)方有安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丸、醒腦靜注射液、清開(kāi)靈注射液等。該類(lèi)藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、循環(huán)系統(tǒng)、腦細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)等方面有著確切的藥理作用，能改善腦功能、減輕腦水腫和腦損害，是一類(lèi)很有開(kāi)發(fā)前景的治療腦病的藥物。筆者試對(duì)醒腦開(kāi)竅中藥治療腦病的共性作用概況闡述如下。
1 "芳香走竄"--吸收快、分布快而廣、
消除迅速等藥代動(dòng)力學(xué)特征 麝香的主要成分麝香酮經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)后，2min即分布到各主要臟器中，5min時(shí)腦、心、脾、肝、腎中麝香酮濃度都已達(dá)到峰值；15min時(shí)肺中濃度也達(dá)到峰值；30min時(shí)心、脾、肝、腎、肺中麝香酮濃度均已顯著下降，但腦中麝香酮濃度仍為峰值的86%［1］。
冰片在體內(nèi)吸收、分布、代謝迅速，5min即可透過(guò)血腦屏障（BBB），在血清和腦組織的達(dá)峰時(shí)間分別為21min和48min。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織中的定位蓄積時(shí)間較其他腦外組織長(zhǎng)，蓄積量相對(duì)高，這可能與冰片的開(kāi)竅機(jī)理有關(guān)［2］。腦內(nèi)分布相關(guān)半衰期是血清的3倍；灌服冰片5min后，腦內(nèi)的冰片濃度即達(dá)10μg/g；冰片主要以原形從糞、尿排出，在肝、腎、肺中的消除迅速［3］。
石菖蒲成分β?細(xì)辛醚在體內(nèi)吸收、分布、代謝迅速，極易透過(guò)BBB，大腦是重要的分布器官。血清半衰期為54min，達(dá)峰時(shí)間12min，達(dá)峰濃度3.19mg/L。β?細(xì)辛醚在腦內(nèi)的半衰期比其他器官都要長(zhǎng)，其在大腦和血清中的濃度（cmax）分別為10.874mg/kg和3.19mg/L。這與石菖蒲能有效治療腦病的作用是一致的［4］。石菖蒲的另一成分α?細(xì)辛醚經(jīng)口服后在人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：清除半衰期(3.5±1.0)h，達(dá)峰時(shí)間(0.9±0.29)h，峰濃度(120±116)ng/mL，藥時(shí)曲線下面積(149±95)ng·h·mL-1，吸收速度常數(shù)(4.1±2.8/)h［5］。
以上文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果揭示了醒腦開(kāi)竅中藥起效快的機(jī)理，其藥代動(dòng)力學(xué)共同特征是：吸收快、分布快而廣泛、消除迅速，易透過(guò)BBB，在腦內(nèi)有較高的分布濃度且停留時(shí)間長(zhǎng)。這與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為其有"芳香走竄"之性相符。
2 "開(kāi)竅"--脂溶性強(qiáng)、分子量小，易
通過(guò)血腦屏障 BBB是機(jī)體保持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生理機(jī)制，是CNS和血液的分界面。BBB限制了血液中某些物質(zhì)進(jìn)入CNS，從而維持CNS內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)維持CNS的正常功能非常重要。只有那些脂溶性非常好，分子量低于400的小分子藥物才能順利通過(guò)BBB［6］。
麝香酮分子量為238，能通過(guò)BBB，小鼠灌胃后，5min即可透過(guò)BBB，30min達(dá)高峰［7］，這是麝香醒神開(kāi)竅作用的基礎(chǔ)［8］。石菖蒲灌胃后，β?細(xì)辛醚、α?細(xì)辛醚、欖香素、甲基異丁香酚等4個(gè)成分均能透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織直接發(fā)揮作用，揭示了石菖蒲對(duì)CNS作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［9］，其中細(xì)辛醚的分子量為208，脂溶性強(qiáng)，極易透過(guò)BBB。冰片分子量為154，屬小分子脂溶性單萜類(lèi)物質(zhì)，極易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，小鼠口服5min之后，冰片即可透過(guò)BBB，約30min在血液與CNS中即達(dá)濃度。冰片的開(kāi)竅作用機(jī)制可能與其迅速透入BBB、蓄積量相對(duì)高有關(guān)［2］。清開(kāi)靈有效組分在體外模擬BBB中有較高的透過(guò)率［10］。
醒腦開(kāi)竅藥不僅能夠提高BBB的通透性，同時(shí)也能降低病理性開(kāi)放的BBB的通透性，減少BBB的損傷，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進(jìn)而減少腦組織的損傷。冰片誘導(dǎo)的BBB開(kāi)放與病理性開(kāi)放有著質(zhì)的區(qū)別，冰片誘導(dǎo)的開(kāi)放為生理性開(kāi)放，可減少腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中抗誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的病理性表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞在病理情況細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)量，有利于腦水腫的恢復(fù)，對(duì)病理狀態(tài)的腦組織有保護(hù)作用［11］。清開(kāi)靈注射液能降低BBB通透性，促進(jìn)腦組織內(nèi)血腫的吸收，對(duì)腦水腫有明顯的防治作用［12］。
由上可知，醒腦開(kāi)竅藥的有效部位(成分)主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分,易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用。
3 "醒神護(hù)腦"--維持腦興奮-抑制
平衡、減輕腦損害 醒腦開(kāi)竅藥與現(xiàn)代藥理學(xué)中蘇醒藥作用不盡相同，對(duì)CNS興奮性具有雙向調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用和興奮、開(kāi)竅醒神作用。在治療CNS疾病時(shí)，醒腦開(kāi)竅藥既有鎮(zhèn)靜安神之功，又有醒腦開(kāi)竅之效。雖然昏迷與驚厥是兩種不同的神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)，但均可由高熱、缺氧、中毒、腦水腫等引起。醒腦開(kāi)竅藥通過(guò)調(diào)節(jié)腦興奮與抑制的平衡，使CNS的功能恢復(fù)正常。麝香既治療昏迷，又有鎮(zhèn)驚療癇的作用；石菖蒲既能醒神開(kāi)竅，又能鎮(zhèn)靜抗癲癇。此雙向調(diào)節(jié)作用與劑量有密切關(guān)系，表現(xiàn)為小劑量時(shí)興奮、大劑量時(shí)抑制CNS。冰片、蘇合香既能縮短戊巴比妥鈉所致的睡眠時(shí)間，又能抗動(dòng)物電休克［13］。
麝香對(duì)缺血性神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用，能減輕腦細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損害［14］。麝香、冰片可縮小腦缺血再灌注大鼠腦梗死體積，降低神經(jīng)癥狀積分，其作用機(jī)理之一是對(duì)抗興奮性氨基酸的毒性［15］。石菖蒲對(duì)腦缺血再灌注模型大鼠有減輕腦水腫、改善腦電圖、減少神經(jīng)元凋亡和影響基因調(diào)控的作用，并可提高小鼠耐缺氧能力［16-17］。石菖蒲配伍冰片能夠減輕腦缺血再灌注后內(nèi)皮素對(duì)CNS和腦組織的損傷，發(fā)揮護(hù)腦醒腦之功效［18］。用石菖蒲揮發(fā)油注射液治療肺性腦病，能迅速消除意識(shí)障礙和神經(jīng)精神癥狀，有效率為74.97%［19］。β?細(xì)辛醚針劑治療腦病43例次，療效明顯，可增強(qiáng)腦細(xì)胞耐缺氧能力，改善腦循環(huán)，減少自由基損害［20］。石菖蒲和冰片能降低神經(jīng)癥狀積分、減輕腦水腫［21］。β?細(xì)辛醚有顯著抗癲癇作用［22］，能減少癲癇大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸毒性［23］，降低癲癇大鼠腦皮質(zhì)S100B蛋白和神經(jīng)肽Y的含量，從而減輕神經(jīng)元損傷［24］。β?細(xì)辛醚能顯著保護(hù)PC12細(xì)胞免受Aβ1?40蛋白的細(xì)胞毒性影響，阻止Ca2+內(nèi)流［25］；細(xì)辛醚可明顯抑制N?甲基天冬氨酸（NMDA)導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性，對(duì)谷氨酸（Glu）引起的興奮性神經(jīng)毒性也有抑制作用［26］。冰片可抑制大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，降低腦損傷的程度［27］。蘇合香有明顯的抗血小板聚集、降低血液黏度和紅細(xì)胞壓積、抗實(shí)驗(yàn)性血栓形成的作用［28］。
醒腦靜主要成分是麝香、冰片等，對(duì)CNS的感染性疾病或中毒性疾病有較好的蘇醒作用。醒腦靜對(duì)腦缺血大鼠皮層神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用［29］，能對(duì)抗谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，對(duì)培養(yǎng)的大鼠大腦皮層細(xì)胞具有保護(hù)作用［30］。清開(kāi)靈注射液能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和兒茶酚胺的活性,從而恢復(fù)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活功能,達(dá)到醒腦復(fù)蘇的作用［31］。清開(kāi)靈對(duì)谷氨酸神經(jīng)毒性腦水腫有保護(hù)作用，可有效抑制Glu所致的腦組織c?fos蛋白及PKC蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，并下調(diào)Glu的NMDA受體數(shù)目［32］。
以上文獻(xiàn)表明醒腦開(kāi)竅藥對(duì)CNS的主要藥理作用表現(xiàn)為：鎮(zhèn)靜安神與醒腦護(hù)腦的雙向調(diào)節(jié)作用，在腦內(nèi)發(fā)揮藥效，減輕腦損傷。
4 "引藥上行"--促進(jìn)其他藥物入腦
顱內(nèi)炎癥、腦瘤、Alzheimer癥等腦部疾病的治療，均需要藥物直接在腦部發(fā)揮作用。但由于BBB的存在，限制了95%的藥物通過(guò)BBB，雖血藥濃度較高但CNS內(nèi)藥物濃度卻低于治療所需的有效濃度，增加了CNS疾病的治療難度［33］。如抗癌藥順鉑難以進(jìn)入腦組織，腦脊液中順鉑濃度僅占血液濃度的2.5%；抗癲癇藥卡馬西平的腦/血藥物濃度比僅為0.6［34］，達(dá)不到有效濃度。此外，由于藥物分子結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，導(dǎo)致藥物難以透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織。協(xié)助藥物通過(guò)BBB、保護(hù)腦組織損傷后的BBB是神經(jīng)藥理學(xué)研究的目標(biāo)。醒腦開(kāi)竅藥物均為脂溶性強(qiáng)、分子量小的物質(zhì)，除本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用外，還可促進(jìn)某些藥物通過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效，呈現(xiàn)出廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。如冰片能促進(jìn)藥物透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，提高這些藥物在腦內(nèi)的濃度，這些藥物包括抗生素類(lèi)藥物磺胺嘧啶［35］、慶大霉素［36］、利福平［37］，抗癌藥物順鉑［38］、三氧化二砷［39］，抗癲癇藥物丙戊酸鈉［40］、卡馬西平［41］，以及川芎嗪［42］等。冰片能明顯使BBB細(xì)胞間緊密連接松散，細(xì)胞體積增大，細(xì)胞內(nèi)吞飲小泡增多，且這種作用是可逆的［43］，這可能是冰片促進(jìn)藥物透過(guò)BBB的機(jī)理之一。
由上可知，醒腦開(kāi)竅藥的引藥上行作用表現(xiàn)為：除了本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用之外，還可促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效。以上作用在臨床上的重要意義在于，以較低的給藥劑量，達(dá)到有效藥物濃度，在保證藥效的同時(shí)也能降低藥物的毒副作用。
綜上，醒腦開(kāi)竅藥(麝香、石菖蒲、冰片、蘇合香)及其復(fù)方(醒腦靜、清開(kāi)靈等)有突出的共同作用特性。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是：吸收快、分布快而廣泛、消除迅速，在腦內(nèi)有較高濃度的分布且停留時(shí)間長(zhǎng)；該類(lèi)藥的有效成分主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分，易透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用；其對(duì)CNS的主要藥理作用表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜安神與醒腦護(hù)腦的雙向調(diào)節(jié)作用，在腦內(nèi)發(fā)揮藥效，減輕腦損傷；引藥上行作用表現(xiàn)為除了本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用之外，還可促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB，更快更好地發(fā)揮藥效。這反映了醒腦開(kāi)竅藥"辛香走竄"、"開(kāi)竅醒神"、"引藥上行"的本質(zhì)。加強(qiáng)對(duì)醒腦開(kāi)竅中藥共性作用的研究，從藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、腦組織超微結(jié)構(gòu)等不同層次，采用"以藥測(cè)證"的生物信息共性等方法，闡明其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同作用及其機(jī)理，對(duì)豐富和發(fā)展中醫(yī)醒腦開(kāi)竅理論的科學(xué)內(nèi)涵、闡明其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制，甚至發(fā)現(xiàn)新的促進(jìn)藥物入腦的成分，具有重要的理論意義和應(yīng)用前景。