由于傳統(tǒng)的眼用藥物制劑具有一些固有的缺點(diǎn)，而且，材料學(xué)的發(fā)展提供了多的藥用輔料，如何利用些新的材料研制新的劑型，改善眼部用藥在角膜或結(jié)膜的滯留時(shí)間，提高藥物在眼部組織的生物利用度，以便獲得更好的局部治療效果，成為當(dāng)前給藥系統(tǒng)研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文分別對(duì)眼用脂質(zhì)體、眼用微球、眼用納米粒、眼用微乳等眼用微粒給藥系統(tǒng)的國(guó)內(nèi)外研究概況進(jìn)行詳細(xì)的介紹，將給關(guān)注該領(lǐng)域的讀者帶來(lái)收獲。
傳統(tǒng)眼用制劑（滴眼劑和膏劑）存在一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥物在眼部病變部位停留時(shí)間短，吸收欠佳，需要頻繁給藥等。所以，如何提高藥物的眼部吸收，改善其治療指數(shù)，減少其不良反應(yīng)，是眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)，作為眼用藥物的載體，脂質(zhì)體、微球、納米粒和微乳等微粒分散系統(tǒng)與傳統(tǒng)眼部給藥劑型相比，正逐漸顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一方面，眼用微粒給藥系統(tǒng)可解決部分難溶性藥物眼部給藥的困難，并在一定程度上提高藥物在眼部組織的生物利用度；另一方面，眼用微粒給藥系統(tǒng)可延長(zhǎng)藥物的角膜滯留時(shí)間，減少用藥次數(shù)，降低藥物在眼部或全身的毒副作用。因此，眼用微粒給藥系統(tǒng)的研究與應(yīng)用將成為今后眼用制劑發(fā)展的新趨勢(shì)。
■脂質(zhì)體 有效促進(jìn)藥物透過(guò)角膜
以脂質(zhì)體為載體的眼用制劑，一般無(wú)異物感，生物相容性良好。目前代表藥物有毛果蕓香堿、環(huán)孢素A、阿托品、阿替洛爾等。近年來(lái)，脂質(zhì)體眼用給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)主要集中在以下幾點(diǎn)：提高角膜對(duì)藥物的穿透率；增大脂質(zhì)體在角膜上的靶向性及黏著力；用于結(jié)膜下或眼球內(nèi)注射給藥，治療眼內(nèi)疾??；攜帶單克隆抗體的靶向給藥系統(tǒng)和基因片段的眼內(nèi)傳遞系統(tǒng)。
Meisner等研究了藥物的理化性質(zhì)對(duì)脂質(zhì)體眼用制劑在眼組織分布的影響。結(jié)果顯示，親脂性藥物阿托品制成脂質(zhì)體眼用制劑后，增加了藥物在兔眼前室組織（包括角膜、房水、虹膜和睫狀體等）的濃度；而親水性藥物碘解磷定在兔眼前、后室各部分組織中均呈現(xiàn)較低的藥物濃度。這些說(shuō)明脂質(zhì)體作為眼用制劑載體更適于親脂性藥物。
此外，藥物分子的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)載體的類(lèi)型也是影響藥物在眼部組織分布的重要因素。將散瞳藥托品酰胺分別制成不荷電的中性脂質(zhì)體和分散于聚卡波菲凝膠的中性脂質(zhì)體，眼部給藥后進(jìn)行比較，后者散瞳效果明顯優(yōu)于前者。
Law等制備了阿昔洛韋眼用脂質(zhì)體，對(duì)其的體內(nèi)研究顯示：對(duì)于荷正電的脂質(zhì)體，藥物在家兔眼部的吸收顯著高于荷負(fù)電的脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體除了以局部滴眼的形式給藥外，還可以在結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射給藥，用于治療眼后段的眼疾。與普通眼內(nèi)注射制劑相比，眼內(nèi)注射脂質(zhì)體可維持較長(zhǎng)時(shí)間藥效、減少注射頻率、減輕痛苦等。Fishman等采用雙向玻璃體內(nèi)注射氟尿嘧啶脂質(zhì)體，提高了眼內(nèi)藥物水平，減慢周?chē)M織的清除作用，注射48小時(shí)后，氟尿嘧啶眼內(nèi)藥物濃度為580毫克/升，而對(duì)照組氟尿嘧啶生理鹽水為1毫克/升。
目前，國(guó)內(nèi)以脂質(zhì)體為載體的眼用給藥系統(tǒng)的研究也日益增多，包括環(huán)孢素眼用脂質(zhì)體對(duì)離體兔角膜的滲透性以及在家兔眼部的吸收與組織分布的研究等。
■微球和納米粒 多種因素影響與藥物結(jié)合
微球和納米粒是粒徑分別在微米和納米尺度范圍的微粒型藥物載體。它們的藥物傳遞機(jī)制不同于脂質(zhì)體，不能與細(xì)胞融合透過(guò)角膜，而是通過(guò)特定細(xì)胞對(duì)微球或納米粒的攝取或吞噬，來(lái)完成釋藥。
納米粒包括納米球和納米囊，粒徑通常在1微米以下，藥物可包埋于聚合物中或選擇性吸附于顆粒表面。微球粒徑在1微米以上，但不宜大于10微米，以避免粒徑過(guò)大引起的眼部不適感，有助于提高患者的順應(yīng)性。目前，以微球、納米粒作為眼用給藥載體的代表藥物有抗青光眼藥物如毛果蕓香堿、β-阻滯劑（噻嗎洛爾、倍他洛爾），有抗感染藥物如丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等。
Zimmer等采用白蛋白制備了毛果蕓香堿微球和納米粒，獲得載藥條件為含毛果蕓香堿2%，粒子濃度為20～40毫克/毫升。模擬眼內(nèi)行為進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，結(jié)果在幾分鐘內(nèi)粒子即全部釋藥。家兔的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，2%毛果蕓香堿納米粒（粒子濃度為40毫克/毫升）的縮瞳效果比對(duì)照水溶液組提高50%～90%，降低眼壓效果提高50%～70%。
此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸、多黏菌素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等具有生物黏附特性的聚合物對(duì)微球、納米粒進(jìn)行包衣后，可產(chǎn)生藥效的疊加效應(yīng)，其原因可能是包衣粒子與結(jié)膜黏蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)了藥物粒子在角膜前區(qū)的滯留時(shí)間。但是，甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素等黏度增強(qiáng)劑卻未能取得上述的協(xié)同作用。
DeCampos等研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇包衣的納米囊與未包衣的納米囊在角膜間轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物量和在角膜上的滯留時(shí)間無(wú)顯著差異；而殼多糖包衣的ε-聚己內(nèi)酯納米囊在角膜上皮的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。這表明：藥物載體的表面組成將影響它們?cè)谘鄄拷M織的分布。該結(jié)果可用于指導(dǎo)眼用藥物靶向制劑和提高藥物生物利用度的設(shè)計(jì)?？蒲腥藛T以環(huán)孢素A為模型藥物，采用離子化凝膠技術(shù)制備了殼多糖包衣的環(huán)孢素A納米粒。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，眼部給藥48小時(shí)，在兔眼外部組織（如角膜和結(jié)膜）仍可檢測(cè)到環(huán)孢素A處于治療濃度水平，且顯著高于作為參比制劑的環(huán)孢素A殼多糖溶液劑和環(huán)孢素A的混懸液。這說(shuō)明殼多糖包衣的納米?？梢栽黾友鄄坑盟幍呐R床療效指數(shù)。
Merodio等將抗病毒藥物更昔洛韋制成了牛血清白蛋白納米粒。經(jīng)大鼠玻璃體內(nèi)注射后，藥物在眼組織的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，肉眼可見(jiàn)的乳濁化減少；組織學(xué)研究顯示納米粒主要分布在玻璃體和睫狀體，視網(wǎng)膜與周?chē)劢M織未發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變和脈管炎癥的發(fā)生；免疫組織化學(xué)研究表明，牛血清白蛋白納米粒與空白對(duì)照組有相同的內(nèi)源性抗原表達(dá)，證實(shí)了更昔洛韋白蛋白納米粒不會(huì)在機(jī)體產(chǎn)生特定的自身免疫反應(yīng)，呈現(xiàn)出良好的安全性。
國(guó)內(nèi)也有諾氟沙星眼用納米粒的研究報(bào)道。此外，已上市的眼用微粒制劑產(chǎn)品有地塞米松緩釋微粒。臨床上將其置于眼前房或后房，用于由于白內(nèi)障摘除并植入人工晶體后引起的術(shù)后眼內(nèi)炎癥的治療。
藥物與微球或納米粒之間的結(jié)合，取決于藥物本身的理化性質(zhì)、所采用的聚合材料以及制備工藝。對(duì)各因素進(jìn)行優(yōu)化后，制得的以微球或納米粒為載體的眼用給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)的滴眼液相比，可顯著增加藥物在眼部的生物利用度。
另外，相關(guān)研究表明，納米粒在角膜炎癥組織呈現(xiàn)更理想的黏附特性，有利于今后將藥物設(shè)計(jì)成靶向于眼部炎癥區(qū)域的給藥系統(tǒng)。
在眼用微球或納米粒的研發(fā)過(guò)程中，載體輔料的安全性（生物相容性，生物降解性以及毒性）是首先要考慮的問(wèn)題；此外，進(jìn)一步研究產(chǎn)品的載藥量以及如何控制藥物在眼部組織的釋放速度也是重要問(wèn)題。
■微乳 理想藥物載體但有待深入研究
微乳是粒徑在10～100納米之間，熱力學(xué)穩(wěn)定的特殊乳劑。其工業(yè)化制備和滅菌工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低。近20年來(lái)，以微乳為載體的眼用給藥傳遞系統(tǒng)逐漸為人們認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。
隨著材料學(xué)和新技術(shù)的發(fā)展，微乳作為比較理想的眼用藥物的載體，吸引著越來(lái)越多研究人員的興趣。Radomska和Dobrucki選用適宜的表面活性劑和助表面活性劑，分別制備維生素A及其棕櫚酸酯、乙酸酯的微乳，在20℃放置6月，未見(jiàn)顯著的物理性狀（折射指數(shù)、黏度、pH值和滲透壓）改變。Melamed等制備馬來(lái)酸阿達(dá)洛爾微乳滴眼液，乳滴的平均粒徑為100±30納米，在室溫和45℃放置6個(gè)月，其理化參數(shù)未見(jiàn)任何變化；在40位健康受試者的臨床研究中，與普通滴眼液比較，也未見(jiàn)有刺激性報(bào)告。Garty和Lusky選用40位高眼壓患者，試驗(yàn)前停用各種藥物2～3周，試驗(yàn)時(shí)隨機(jī)給予毛果蕓香堿微乳滴眼液（1天兩次）和普通滴眼液（1天4次），連續(xù)給藥7天。結(jié)果未見(jiàn)局部副作用報(bào)告，兩組眼壓降低效果均為25%左右，無(wú)顯著差異。這說(shuō)明微乳滴眼液1天給藥兩次與普通滴眼液1天給藥4次相當(dāng)，兩者具有生物等效性。眼用微乳的體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，以微乳為載體的眼用制劑具有延緩乳滴在角膜的吸收，提高藥物在眼組織生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
Benita和Levy根據(jù)角膜的生理特性，提出帶正電荷的微乳乳滴，在眼部組織的吸收具有特異性。Elbra等采用硬脂酸胺作為正電荷修飾劑，制備了帶正電荷的毛果蕓香堿眼用微乳劑，研究結(jié)果表明硬脂酸胺會(huì)影響乳滴的Zeta電位，隨其用量的增加電位升高，用量達(dá)0.3%時(shí)界面電荷達(dá)飽和，該濃度不影響微乳乳滴的粒徑。依據(jù)該處方，Klang等進(jìn)行了家兔眼刺激性等急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果未見(jiàn)任何毒性表征。上述結(jié)果表明，含硬脂酸胺的荷正電的微乳可適用于眼部給藥。
Abdulrazik等采用濃度為0.12%（w/w）的硬脂酸胺制備荷正電的環(huán)孢素A眼用乳劑，結(jié)果顯示，荷正電眼用乳劑在角膜的滯留時(shí)間是荷負(fù)電乳劑的4倍多；家兔眼部單劑量給藥，在角膜和結(jié)膜組織，荷正電眼用乳劑的藥物濃度高于荷負(fù)電眼用乳劑；經(jīng)眼部刺激性實(shí)驗(yàn)證明該制劑安全。目前，該制劑已申請(qǐng)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段。
目前，已上市的眼用乳劑的產(chǎn)品有美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2002年12月批準(zhǔn)環(huán)孢素眼用乳劑，該產(chǎn)品為荷負(fù)電的眼用乳劑，臨床用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎引起的干眼癥，其Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明環(huán)孢素眼用乳劑能顯著改善中、重度干眼患者的癥狀。同期，空白眼用乳劑（一種油性人造眼淚）獲FDA批準(zhǔn)上市，亦用于治療輕度和中度干眼患者的癥狀。
目前對(duì)于眼用微乳制劑的研究與開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但是對(duì)于微乳作為眼用制劑載體的進(jìn)一步研究仍很必要。這主要表現(xiàn)在：一方面，有必要設(shè)計(jì)零級(jí)釋放的眼用微乳傳遞系統(tǒng)，以達(dá)到更加平穩(wěn)的釋藥效果；另一方面，可從角膜和微乳間的親和力以及微乳在角膜的滯留時(shí)間考慮，比較和測(cè)定荷正電的微乳或荷負(fù)電的微乳在眼部組織的分布行為。此外，眼用微乳現(xiàn)存的一大挑戰(zhàn)還在于尋找適合的體外評(píng)價(jià)方法，以外推法獲得相應(yīng)的體內(nèi)結(jié)果。
傳統(tǒng)眼用制劑（滴眼劑和膏劑）存在一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥物在眼部病變部位停留時(shí)間短，吸收欠佳，需要頻繁給藥等。所以，如何提高藥物的眼部吸收，改善其治療指數(shù)，減少其不良反應(yīng)，是眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)，作為眼用藥物的載體，脂質(zhì)體、微球、納米粒和微乳等微粒分散系統(tǒng)與傳統(tǒng)眼部給藥劑型相比，正逐漸顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一方面，眼用微粒給藥系統(tǒng)可解決部分難溶性藥物眼部給藥的困難，并在一定程度上提高藥物在眼部組織的生物利用度；另一方面，眼用微粒給藥系統(tǒng)可延長(zhǎng)藥物的角膜滯留時(shí)間，減少用藥次數(shù)，降低藥物在眼部或全身的毒副作用。因此，眼用微粒給藥系統(tǒng)的研究與應(yīng)用將成為今后眼用制劑發(fā)展的新趨勢(shì)。
■脂質(zhì)體 有效促進(jìn)藥物透過(guò)角膜
以脂質(zhì)體為載體的眼用制劑，一般無(wú)異物感，生物相容性良好。目前代表藥物有毛果蕓香堿、環(huán)孢素A、阿托品、阿替洛爾等。近年來(lái)，脂質(zhì)體眼用給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)主要集中在以下幾點(diǎn)：提高角膜對(duì)藥物的穿透率；增大脂質(zhì)體在角膜上的靶向性及黏著力；用于結(jié)膜下或眼球內(nèi)注射給藥，治療眼內(nèi)疾??；攜帶單克隆抗體的靶向給藥系統(tǒng)和基因片段的眼內(nèi)傳遞系統(tǒng)。
Meisner等研究了藥物的理化性質(zhì)對(duì)脂質(zhì)體眼用制劑在眼組織分布的影響。結(jié)果顯示，親脂性藥物阿托品制成脂質(zhì)體眼用制劑后，增加了藥物在兔眼前室組織（包括角膜、房水、虹膜和睫狀體等）的濃度；而親水性藥物碘解磷定在兔眼前、后室各部分組織中均呈現(xiàn)較低的藥物濃度。這些說(shuō)明脂質(zhì)體作為眼用制劑載體更適于親脂性藥物。
此外，藥物分子的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)載體的類(lèi)型也是影響藥物在眼部組織分布的重要因素。將散瞳藥托品酰胺分別制成不荷電的中性脂質(zhì)體和分散于聚卡波菲凝膠的中性脂質(zhì)體，眼部給藥后進(jìn)行比較，后者散瞳效果明顯優(yōu)于前者。
Law等制備了阿昔洛韋眼用脂質(zhì)體，對(duì)其的體內(nèi)研究顯示：對(duì)于荷正電的脂質(zhì)體，藥物在家兔眼部的吸收顯著高于荷負(fù)電的脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體除了以局部滴眼的形式給藥外，還可以在結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射給藥，用于治療眼后段的眼疾。與普通眼內(nèi)注射制劑相比，眼內(nèi)注射脂質(zhì)體可維持較長(zhǎng)時(shí)間藥效、減少注射頻率、減輕痛苦等。Fishman等采用雙向玻璃體內(nèi)注射氟尿嘧啶脂質(zhì)體，提高了眼內(nèi)藥物水平，減慢周?chē)M織的清除作用，注射48小時(shí)后，氟尿嘧啶眼內(nèi)藥物濃度為580毫克/升，而對(duì)照組氟尿嘧啶生理鹽水為1毫克/升。
目前，國(guó)內(nèi)以脂質(zhì)體為載體的眼用給藥系統(tǒng)的研究也日益增多，包括環(huán)孢素眼用脂質(zhì)體對(duì)離體兔角膜的滲透性以及在家兔眼部的吸收與組織分布的研究等。
■微球和納米粒 多種因素影響與藥物結(jié)合
微球和納米粒是粒徑分別在微米和納米尺度范圍的微粒型藥物載體。它們的藥物傳遞機(jī)制不同于脂質(zhì)體，不能與細(xì)胞融合透過(guò)角膜，而是通過(guò)特定細(xì)胞對(duì)微球或納米粒的攝取或吞噬，來(lái)完成釋藥。
納米粒包括納米球和納米囊，粒徑通常在1微米以下，藥物可包埋于聚合物中或選擇性吸附于顆粒表面。微球粒徑在1微米以上，但不宜大于10微米，以避免粒徑過(guò)大引起的眼部不適感，有助于提高患者的順應(yīng)性。目前，以微球、納米粒作為眼用給藥載體的代表藥物有抗青光眼藥物如毛果蕓香堿、β-阻滯劑（噻嗎洛爾、倍他洛爾），有抗感染藥物如丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等。
Zimmer等采用白蛋白制備了毛果蕓香堿微球和納米粒，獲得載藥條件為含毛果蕓香堿2%，粒子濃度為20～40毫克/毫升。模擬眼內(nèi)行為進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，結(jié)果在幾分鐘內(nèi)粒子即全部釋藥。家兔的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，2%毛果蕓香堿納米粒（粒子濃度為40毫克/毫升）的縮瞳效果比對(duì)照水溶液組提高50%～90%，降低眼壓效果提高50%～70%。
此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸、多黏菌素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等具有生物黏附特性的聚合物對(duì)微球、納米粒進(jìn)行包衣后，可產(chǎn)生藥效的疊加效應(yīng)，其原因可能是包衣粒子與結(jié)膜黏蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)了藥物粒子在角膜前區(qū)的滯留時(shí)間。但是，甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素等黏度增強(qiáng)劑卻未能取得上述的協(xié)同作用。
DeCampos等研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇包衣的納米囊與未包衣的納米囊在角膜間轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物量和在角膜上的滯留時(shí)間無(wú)顯著差異；而殼多糖包衣的ε-聚己內(nèi)酯納米囊在角膜上皮的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。這表明：藥物載體的表面組成將影響它們?cè)谘鄄拷M織的分布。該結(jié)果可用于指導(dǎo)眼用藥物靶向制劑和提高藥物生物利用度的設(shè)計(jì)?？蒲腥藛T以環(huán)孢素A為模型藥物，采用離子化凝膠技術(shù)制備了殼多糖包衣的環(huán)孢素A納米粒。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，眼部給藥48小時(shí)，在兔眼外部組織（如角膜和結(jié)膜）仍可檢測(cè)到環(huán)孢素A處于治療濃度水平，且顯著高于作為參比制劑的環(huán)孢素A殼多糖溶液劑和環(huán)孢素A的混懸液。這說(shuō)明殼多糖包衣的納米?？梢栽黾友鄄坑盟幍呐R床療效指數(shù)。
Merodio等將抗病毒藥物更昔洛韋制成了牛血清白蛋白納米粒。經(jīng)大鼠玻璃體內(nèi)注射后，藥物在眼組織的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，肉眼可見(jiàn)的乳濁化減少；組織學(xué)研究顯示納米粒主要分布在玻璃體和睫狀體，視網(wǎng)膜與周?chē)劢M織未發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變和脈管炎癥的發(fā)生；免疫組織化學(xué)研究表明，牛血清白蛋白納米粒與空白對(duì)照組有相同的內(nèi)源性抗原表達(dá)，證實(shí)了更昔洛韋白蛋白納米粒不會(huì)在機(jī)體產(chǎn)生特定的自身免疫反應(yīng)，呈現(xiàn)出良好的安全性。
國(guó)內(nèi)也有諾氟沙星眼用納米粒的研究報(bào)道。此外，已上市的眼用微粒制劑產(chǎn)品有地塞米松緩釋微粒。臨床上將其置于眼前房或后房，用于由于白內(nèi)障摘除并植入人工晶體后引起的術(shù)后眼內(nèi)炎癥的治療。
藥物與微球或納米粒之間的結(jié)合，取決于藥物本身的理化性質(zhì)、所采用的聚合材料以及制備工藝。對(duì)各因素進(jìn)行優(yōu)化后，制得的以微球或納米粒為載體的眼用給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)的滴眼液相比，可顯著增加藥物在眼部的生物利用度。
另外，相關(guān)研究表明，納米粒在角膜炎癥組織呈現(xiàn)更理想的黏附特性，有利于今后將藥物設(shè)計(jì)成靶向于眼部炎癥區(qū)域的給藥系統(tǒng)。
在眼用微球或納米粒的研發(fā)過(guò)程中，載體輔料的安全性（生物相容性，生物降解性以及毒性）是首先要考慮的問(wèn)題；此外，進(jìn)一步研究產(chǎn)品的載藥量以及如何控制藥物在眼部組織的釋放速度也是重要問(wèn)題。
■微乳 理想藥物載體但有待深入研究
微乳是粒徑在10～100納米之間，熱力學(xué)穩(wěn)定的特殊乳劑。其工業(yè)化制備和滅菌工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低。近20年來(lái)，以微乳為載體的眼用給藥傳遞系統(tǒng)逐漸為人們認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。
隨著材料學(xué)和新技術(shù)的發(fā)展，微乳作為比較理想的眼用藥物的載體，吸引著越來(lái)越多研究人員的興趣。Radomska和Dobrucki選用適宜的表面活性劑和助表面活性劑，分別制備維生素A及其棕櫚酸酯、乙酸酯的微乳，在20℃放置6月，未見(jiàn)顯著的物理性狀（折射指數(shù)、黏度、pH值和滲透壓）改變。Melamed等制備馬來(lái)酸阿達(dá)洛爾微乳滴眼液，乳滴的平均粒徑為100±30納米，在室溫和45℃放置6個(gè)月，其理化參數(shù)未見(jiàn)任何變化；在40位健康受試者的臨床研究中，與普通滴眼液比較，也未見(jiàn)有刺激性報(bào)告。Garty和Lusky選用40位高眼壓患者，試驗(yàn)前停用各種藥物2～3周，試驗(yàn)時(shí)隨機(jī)給予毛果蕓香堿微乳滴眼液（1天兩次）和普通滴眼液（1天4次），連續(xù)給藥7天。結(jié)果未見(jiàn)局部副作用報(bào)告，兩組眼壓降低效果均為25%左右，無(wú)顯著差異。這說(shuō)明微乳滴眼液1天給藥兩次與普通滴眼液1天給藥4次相當(dāng)，兩者具有生物等效性。眼用微乳的體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，以微乳為載體的眼用制劑具有延緩乳滴在角膜的吸收，提高藥物在眼組織生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
Benita和Levy根據(jù)角膜的生理特性，提出帶正電荷的微乳乳滴，在眼部組織的吸收具有特異性。Elbra等采用硬脂酸胺作為正電荷修飾劑，制備了帶正電荷的毛果蕓香堿眼用微乳劑，研究結(jié)果表明硬脂酸胺會(huì)影響乳滴的Zeta電位，隨其用量的增加電位升高，用量達(dá)0.3%時(shí)界面電荷達(dá)飽和，該濃度不影響微乳乳滴的粒徑。依據(jù)該處方，Klang等進(jìn)行了家兔眼刺激性等急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果未見(jiàn)任何毒性表征。上述結(jié)果表明，含硬脂酸胺的荷正電的微乳可適用于眼部給藥。
Abdulrazik等采用濃度為0.12%（w/w）的硬脂酸胺制備荷正電的環(huán)孢素A眼用乳劑，結(jié)果顯示，荷正電眼用乳劑在角膜的滯留時(shí)間是荷負(fù)電乳劑的4倍多；家兔眼部單劑量給藥，在角膜和結(jié)膜組織，荷正電眼用乳劑的藥物濃度高于荷負(fù)電眼用乳劑；經(jīng)眼部刺激性實(shí)驗(yàn)證明該制劑安全。目前，該制劑已申請(qǐng)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段。
目前，已上市的眼用乳劑的產(chǎn)品有美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2002年12月批準(zhǔn)環(huán)孢素眼用乳劑，該產(chǎn)品為荷負(fù)電的眼用乳劑，臨床用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎引起的干眼癥，其Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明環(huán)孢素眼用乳劑能顯著改善中、重度干眼患者的癥狀。同期，空白眼用乳劑（一種油性人造眼淚）獲FDA批準(zhǔn)上市，亦用于治療輕度和中度干眼患者的癥狀。
目前對(duì)于眼用微乳制劑的研究與開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但是對(duì)于微乳作為眼用制劑載體的進(jìn)一步研究仍很必要。這主要表現(xiàn)在：一方面，有必要設(shè)計(jì)零級(jí)釋放的眼用微乳傳遞系統(tǒng)，以達(dá)到更加平穩(wěn)的釋藥效果；另一方面，可從角膜和微乳間的親和力以及微乳在角膜的滯留時(shí)間考慮，比較和測(cè)定荷正電的微乳或荷負(fù)電的微乳在眼部組織的分布行為。此外，眼用微乳現(xiàn)存的一大挑戰(zhàn)還在于尋找適合的體外評(píng)價(jià)方法，以外推法獲得相應(yīng)的體內(nèi)結(jié)果。