☆ ☆☆☆考點1：注射劑的概念、分類和特點
1.注射劑的概念
注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
2.注射劑的分類
按分散系統(tǒng)，注射劑可分為4種類型：
（1）溶液型注射劑。對于易溶于水且在水中穩(wěn)定的藥物，可制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，若 溶于油，可制成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據(jù)分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。
（2）混懸型注射劑。水難溶性藥物或注射后要求延長藥效的藥物，可制成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。
（3）乳劑型注射劑。水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。
（4）注射用無菌粉末。注射用無菌粉劑亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當?shù)娜軇ㄍǔ闇缇⑸溆盟┤芙饣蚧鞈叶傻闹苿＠缬鏊环€(wěn)定的藥物如青霉素G的Na鹽和K鹽的無菌粉末。
3.注射劑的特點
（1）藥效迅速、劑量準確、作用可靠。藥物不經(jīng)過消化系統(tǒng)和肝臟而直接注入人體組織或血管，不會受到消化液的破壞和食物的影響，所以劑量準確、吸 收快、作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。如尼可剎米用于中樞性呼吸抑制、嗎啡中毒及新生兒窒息的急救等。
（2）適用于不宜口服的藥物。某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，慶大霉素口服不易吸收，這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應有的療效。
（3）適用于不能口服給藥的病人。如昏迷、腸梗阻、嚴重嘔吐、不能吞咽的病人，可以注射給藥和補充營養(yǎng)。
（4）可以產(chǎn)生局部作用。局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。如鹽酸普魯卡因與強地松用于封閉療法。
（5）定向作用。脂質體或靜脈乳劑在肝、脾等器官藥物分布較多，有定向作用。
注射劑也存在一些缺點：①使用不便。②注射疼痛。③安全性低于口服制劑。④制造過程復雜。
☆ ☆考點2：注射劑的給藥途徑與質量要求
1.注射劑的給藥途徑
給藥途徑不同，作用特點也不同。常用的給藥途徑有：
（1）靜脈注射。靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千毫升。靜脈注射藥效最快，常作急救、補充體液和營養(yǎng)之用。靜脈注射劑多為水溶液，非水溶液、混懸型注射液不能作靜脈注射和椎管注射。
（2）椎管注射。注射部位是脊椎四周蜘蛛膜下腔內，由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎 腔注射產(chǎn)品質量應嚴格控制，其滲透壓應與脊椎液相等、pH應與脊椎液相當，不得含有微粒等異物，注射量不超過10ml.
（3）肌內注射。肌內注射一次劑量一般在1～5ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內注射。
（4）皮下注射。注射于真皮和肌肉之間的軟組織內，藥物吸收速度較慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。
（5）皮內注射。皮內注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試等。
2.注射劑的質量要求
（1）無菌。注射劑成品中不應含有任何活的微生物。不管用何種方法制備，都必須達到藥典無菌檢查的要求。
（2）無熱原。無熱原是注射劑的重要質量指標，特別是用量大的、供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進行熱原檢查，合格后方能使用。
（3）澄明度檢查合格。在規(guī)定條件下，不得有肉眼可見的混濁或異物。
（4）滲透壓。其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。
（5）pH.注射劑的pH值要與血液的pH7.4相等或接近，一般控制在4～9的范圍內。
（6）安全性。注射劑不能引起組織刺激或發(fā)生毒性反應，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。
（7）穩(wěn)定性。注射劑多為水溶液，要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內安全有效。
（8）降壓物。有些注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，以確保用藥安全。
（9）澄清度。澄清度是檢查藥品溶液的混濁程度，即濁度，應符合要求。
（10）不溶性微粒。用以檢查靜脈注射液（裝量在100ml或100ml以上者）中的不溶性微粒。規(guī)定每1ml中含10μm以上的不溶性微粒不得過20粒，含25μm以上的不溶性微粒不得過2粒。
☆ ☆☆☆☆考點3：注射劑的溶劑與附加劑
1.注射用水
（1）純化水、注射用水和滅菌注射用水。①純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。可作為 配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。②注射用水：純化水再經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱為無熱原水。是配制注射劑用的溶劑。③滅菌注射用 水：是注射用水經(jīng)滅菌所制得的水，是無菌、無熱原的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
（2）注射用水的質量要求。除一般蒸餾水的檢查項目如pH、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外，還必須通過細菌內毒素（熱原）檢查。
（3）原水處理。原水的預處理是指采用適當?shù)姆椒ㄏ薅鹊爻ニ胁蝗苄噪s質、可溶性鹽類、微生物及熱原等，以確保注射用水的質量。原水處理方法主要有離子交換法與電滲析法及反滲透法等。
（4）蒸餾法制備注射用水。本法是制備注射用水也是最常用的方法。①蒸餾水器。包括塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器及氣壓式蒸餾水器。②注射用 水的收集和保存。收集時應注意防止空氣中灰塵及其他污物落入。應在80℃以上或滅菌后密封保存、65℃以上保溫循環(huán)存放。③注射用水的檢查。在生產(chǎn)過程中 一般檢查幾個主要項目，例如氯化物、重金屬、pH、鋁鹽。熱原一般定期檢查。
2.注射用油
酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差，也可以看出酸敗的程度。碘值說明油中不飽和鍵的多 少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。
3.其他注射用溶劑
（1）乙醇?？晒┘然蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內注射就有疼痛感。
（2）甘油。本品的黏度和刺激性均較大，不宜單獨使用。常與乙醇、丙二醇、水等混合應用。常用濃度一般為1%～50%.
（3）丙二醇（1，2-丙二醇）。本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范圍較廣，有一定的刺激性?？晒┘∪狻㈧o脈等給藥。常用濃度為1%～30%.
（4）聚乙二醇（PEG）。PEG300～400，可作注射用溶劑，常用濃度為1%～50%.
（5）苯甲酸芐酯。本品不溶于水和甘油，能與乙醇（95%）、脂肪油相混溶。為水不溶性溶劑。
（6）二甲基乙酰胺（DMA）。能與水、乙醇任意混合，極易溶于有機溶劑和礦物油中。連續(xù)使用時，應注意其慢性毒性。
4.注射劑的附加劑
常用注射劑附加劑
☆ ☆☆☆☆考點4：熱原
1.熱原的概念
從廣義的概念說，熱原是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。實質上熱原是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原（因不排出體外也叫內毒素），真菌、病毒等也能產(chǎn)生熱原。
2.熱原的組成
熱原存在于細菌的細胞膜和固體膜之間。內毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。
3.熱原的性質
（1）耐熱性。一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃ 3～4小時，250℃ 30～45分鐘或650℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。
（2）可濾過性。熱原體積小，在1～5mm之間，故一般濾器均可通過，即使微孔濾膜，也不能截留熱原。
（3）易被吸附性。熱原極易被吸附，故可以用活性炭吸附法除去熱原。
（4）不揮發(fā)性。熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止。
（5）水溶性。熱原能溶于水。
（6）不耐酸堿性。熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。
4.污染熱原的途徑
（1）從注射用水中帶入。這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結構不合理，操作不當，注射用水貯藏時間過長都會污染熱原。
（2）從其他原輔料中帶入。容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久、包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因熱原未除盡而引起發(fā)熱反應。
（3）從容器、用具、管道和設備等帶入。在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認真處理，洗滌干凈，合格后方能使用。
（4）從制備環(huán)境中帶入。制備過程中，由于室內環(huán)境的衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌的機會而產(chǎn)生嚴重的熱原問題。
（5）從輸液器帶入。有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)有熱原反應，這往往是由于輸液器污染所致。
5.熱原的除去方法
（1）高溫法。對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，干250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。［醫(yī)學教育 網(wǎng) 搜集整理］
（2）酸堿法。玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞。
（3）吸附法。常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%.此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。
（4）濾過法。一般濾器是不能濾過除去注射液中熱原的，石棉板濾器能有效除去注射液中的熱原，但應選擇除菌用石棉濾板。微孔濾膜的孔徑在 以下時也能除去注射液中的熱原。
（5）離子交換法。國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去了丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。
（6）凝膠濾過法。國內有用二乙氨基乙基葡聚精凝膠（分子篩）和交聯(lián)葡聚糖100等除熱原，凝膠可以再生，可反復使用，制備無熱原去離子水。
（7）反滲透法。通過三醋酸纖維膜除去熱原，是近幾年發(fā)展起來的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。
☆ ☆☆☆考點5：溶解度
1.溶解度的概念
指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。
2.溶解度的影響因素
（1）藥物的極性。藥物的極性決定于藥物的結構。藥物的極性與溶劑的極性相似者相溶，這已是溶解的一般規(guī)律。除藥物極性大小外，晶格引力的大小也影響藥物的溶解度。
（2）溶劑。溶劑能使藥物分子或離子間的引力降低，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，溶劑的極性對藥物的溶解影響很大。
（3）溫度。溶解度與溫度的關系如下：
式中：X為溶解度（摩爾分數(shù)），ΔHF為摩爾融解熱，TF為藥物熔點，T為溶解時的溫度，R為氣體常數(shù)?？梢奍nX與1/T成正比。ΔHF為正 時，溶解度隨溫度升高而增加，ΔHF為負時，溶解度隨溫度升高而降低。TF＞T時；ΔHF越小、TF越低，溶解度X越大。
（4）藥物的晶型。藥物可分為結晶型和無定形。一種藥物有多種結晶形式，稱為多晶型。
（5）粒子大小。對于難溶性藥物，當藥物粒徑處于微粉狀態(tài)時，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。
（6）加入第三種物質。第三種物質是指除藥物及溶劑以外的附加劑。助溶劑就是其中一種，能增加藥物溶解度。
3.增加藥物溶解度的方法
（1）制成可溶性鹽。藥物制成鹽后其溶解度增加，但穩(wěn)定性、刺激性、毒性等也常發(fā)生變化。
（2）引入親水基團。難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。
（3）加入助溶劑。難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡合物。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整 理］
（4）使用混合溶劑?；旌先軇┦侵改芘c水任意比例混合、與水分子能形成氫鍵結合并能增加它們的介電常數(shù)、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。
（5）加入增溶劑。某些難溶性藥物在表現(xiàn)活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液。所加入的表面活性劑稱為增溶劑。許多藥物如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類、生物堿、抗生素類等均可用此法增溶。
4.影響增溶的因素
（1）增溶劑的種類。增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同而影響增溶效果，同系物的碳鏈愈長，其增溶量也愈大。對強極性或非極性藥物，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果也愈好。但對于極性低的藥物，結果恰好相反；
（2）藥物的性質。增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈?。?BR> （3）加入順序：用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等為增溶劑時，對維生素A棕櫚酸酯進行增溶試驗證明，如將增溶劑先溶于水再加入藥物，則藥物幾乎不溶；如先將藥物與增溶劑混合，然后再加水稀釋則能很好溶解；
（4）增溶劑的用量。溫度一定時加入足夠量的增溶劑，可得到澄清溶液，稀釋后仍然保持澄清。若配比不當則得不到澄清溶液，或在稀釋時變?yōu)榛鞚?。增溶劑的用量應通過實驗確定。
5.溶解速度及其影響因素
（1）藥物溶解速度。是指單位時間內溶解藥物的量，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示。溶解過程包括兩個連續(xù)的階段，首先是溶質分子從固體表面溶解，形成飽和層，然后在擴散作用下經(jīng)過擴散層，再在對流作用下進入溶液主體內。
（2）Noyes-Whitney方程。
式中，dc/dt——溶解速度；
S——固體的表面積；
Cs——溶質在介質中的溶解度；
C——t時間溶液中溶質的濃度；
K——溶解速度常數(shù)。
☆ ☆☆☆考點6：濾過
1.濾過的概念
濾過指將固液混合物強制通過多孔性介質，使固體沉積或截留在多孔性介質上而使液體通過，從而達到固-液分離的操作過程。
2.濾過機制
（1）介質濾過。系指藥液通過濾過介質時固體粒子被濾過介質截留而達到固-液分離的操作。
介質濾過的濾過機制有：①篩析濾過（表面濾過）。固體粒子的粒徑大于濾過介質的孔徑，粒子被截留在濾過介質表面，濾過介質起了一種篩網(wǎng)的作用。常 用的有篩析作用的介質有微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等。②深層截留作用。粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的一定深度，并被截留在介 質的深層而被分離。
（2）濾餅濾過。固體粒子聚集在濾過介質表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
3.濾過的影響因素
隨著濾過的進行，固體顆粒沉積在濾材表面和深層，由于架橋作用而形成致密的濾渣層，液體由間隙濾過。將濾渣層中的間隙假定為均勻的毛細管束，影響濾過的因素有：
（1）操作壓力越大，濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過法；
（2）濾液的黏度越大，濾過速度越慢，為此常采用趁熱濾過；
（3）濾材中毛細管越細，阻力越大，不易濾過，特別是軟而易變形的濾渣層容易堵塞濾材的毛細孔，常用活性炭打底，增加孔徑，減少阻力；
（4）濾材的毛細管長度與濾速成反比，故沉積濾餅的量越多，則阻力越大，濾速越慢，常采用預濾過以減少濾渣厚度。
4.常用濾過器
粗濾時常用濾過介質有濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布等。精濾時常用的濾過介質有：垂熔玻璃、砂濾棒、石棉板、微孔濾膜等。在注射劑的生產(chǎn)中常用 的濾器有垂溶玻璃、砂濾棒、微孔濾膜等，其中垂熔玻璃可用于粗濾和精濾；砂濾棒多用于粗濾；微孔濾膜用于精濾的最后一級。詳見下表所示：
☆ ☆☆☆☆考點7：注射劑的制備
1.注射劑車間的環(huán)境區(qū)域
環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)、潔凈區(qū)與無菌區(qū)，但對可滅菌產(chǎn)品潔凈區(qū)可劃為控制區(qū)?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間，一般規(guī)定為1萬級。無菌區(qū)為100級。
空氣凈化可以分為生物凈化和工業(yè)凈化；潔凈室的氣流形式有層流和亂流。
2.注射劑的容器和處理方法
檢查→切割→圓口→安瓿的洗滌→干燥或滅菌。
3.注射荊的制備流程
原輔料的準備→配制→濾過→灌封→滅菌→質量檢查。
（1）原輔料的質量要求。供注射用的原料藥，必須符合現(xiàn)行版《中國藥典》或國家藥品標準?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。
（2）配制方法。配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法；另一種是全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶 液，過濾，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法。溶解度小的雜質在濃配時可以濾過除去，適用于質量差的原料。配制所用注射用水其儲存時間不得超過12h.
配制藥液容器的材料，可以用玻璃、搪瓷、不銹鋼、耐酸耐堿陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。塑料不耐熱，高溫易變形軟化。鋁質容器，不宜使用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。
（3）注射液的濾過
①影響濾過的因素。過濾速度及其影響因素遵循poiseuile公式：
式中，V——過濾容量；P——操作壓力；r——流過層中毛細管半徑；L——毛細管長度；η液體黏度。V/t即為過濾速度。
②注射液的濾器的種類與選擇。垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓 濾過，G6號作無菌濾過；砂濾棒、粗濾；微孔濾膜器常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚四氟乙烯膜，濾膜孔徑在 0.65～0.8μm者，作一般注射液的精濾使用；濾膜孔徑為0.3或0.22μm可作除菌過濾用；有板框壓濾器、鈦濾器等多種。由于各種濾器用途不完全 相同，故須了解它們的性能，合理選用。
③濾過裝置注射劑濾過的具體裝置有以下幾種：高位靜壓濾過裝置，此種裝置適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設備的情況，此法壓力穩(wěn)定，質量好，但 濾速稍慢；減壓濾過裝置，此法適應于各種濾器，設備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當，易使濾層松動，影響質量；加壓濾過裝置，加壓濾過多用于藥廠大量 生產(chǎn)，壓力穩(wěn)定，濾速快、質量好、產(chǎn)量高。
（4）注射液的機械灌封中可能出現(xiàn)的問題。主要有劑量不準確、封口不嚴、出現(xiàn)大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。
（5）通氣問題。某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，安瓿內要通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮氣和二氧化碳。
（6）注射劑的滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成（一般12h），凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃ 30min滅菌。對熱不穩(wěn)定的 產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃ 30min，10～20ml安瓿使用100℃ 45min.
☆ ☆考點8：空氣凈化技術
1.空氣凈化的標準
潔凈室的潔凈度標準：目前在國際上沒有統(tǒng)一的空氣潔凈度標準，各國有自己的等級標準。確定室內潔凈度標準時，必須考慮塵埃及細菌污染因素?，F(xiàn)介紹我國《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的有關規(guī)定，見下表：
潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別
潔凈室應保持正壓，潔凈室之間按潔凈度等級的高低依次相連，并有相應的壓差以防止低級潔凈室的空氣逆流到高級潔凈室；除工藝對溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持于18～26℃，相對濕度為40%～60%.
2.含塵濃度的測定方法
（1）光散射式粒子計數(shù)測定法。當含塵氣流以細流束通過強光照射的測量區(qū)時，空氣中的每個塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號，并轉換成正比于散射光 強度的電脈沖信號，散射光的強度正比于塵粒的表面積，脈沖信號的次數(shù)與塵粒數(shù)目對應，最后由數(shù)碼管顯示粒徑與粒子數(shù)目。
（2）濾膜顯微鏡計數(shù)測定法。利用微孔濾膜真空濾過含塵空氣，使塵粒捕集在濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸，使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計數(shù)。根據(jù) 采樣的空氣量及粒子數(shù)可計算空氣的含塵量。此法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質，這對分析潔凈室污染情況是極為寶貴的資料。缺點是取樣、計數(shù) 麻煩。
（3）光電比色計數(shù)測定法。用真空泵將含塵空氣通過濾過紙，然后將污染的濾紙在光源照射下用光電比色計測出濾過前后濾紙的透光度。在粉塵的成分、 大小、分布等相同的條件下，由于光密度與積塵量成正比，所以可直接測出空氣中的含塵量。比色法用于中、高效濾過器的滲漏檢查。
3.潔凈室的設計
（1）潔凈室的布置與內部結構。潔凈區(qū)一般由潔凈室、氣閘、風淋、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等組成。各個部分布置的基本原則為：①同級別潔 凈室盡可能安排在一起；②不同級別的潔凈室由低級向高級安排，彼此相連的房間之間應設隔門，按潔凈等級設計相應壓差（一般10Pa左右），門的開啟方向朝 著潔凈度級別高的房間；③潔凈室內的設備布置盡量緊湊，以降低潔凈室的面積；④潔凈室內不安排窗戶，或窗戶與潔凈室之間隔以封閉式外走廊；⑤潔凈室的門要 求密閉，人、物進出口處裝有氣閘；⑥潔凈室的照度按GMP規(guī)定應超過300lx；⑦無菌區(qū)紫外光燈，一般安裝在無菌工作區(qū)的上側或入口處；⑧潔凈室的墻 壁、地面等要便于清掃，防濕、防霉，不易開裂，不易燃燒等。
（2）氣流形式與潔凈度。高效濾過器的潔凈空氣氣流有層流式和亂流式。層流是指空氣流以平行線的方式流動，又稱平行流，常用于100級的潔凈區(qū)。 層流有垂直層流與水平層流兩種形式。亂流是指空氣氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，也稱紊流。這種流動，送風口只占潔凈室斷面很小一部分，送入的潔凈空氣很快擴 散到全室，稀釋含塵空氣達到凈化目的，亂流只能達到10萬級潔凈度。
（3）局部凈化措施。潔凈室造價很高，而且無法徹底消除操作人員人為造成的污染，局部凈化措施可解決這一問題。如100級潔凈度的局部區(qū)域（潔凈操作臺）安裝在1萬級的潔凈室內。
4.空氣濾過
空氣濾過是空氣凈化的關鍵措施之一。當含有粉塵的空氣通過具有很多細孔的濾過介質時，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離?？諝鉃V過屬于介質濾過，可分為表面濾過和深層濾過?？諝鉃V過的影響因素主要有：
（1）粒徑大小。粒徑越大，慣性、攔截、重力沉降作用越大；粒徑越小，擴散作用越顯著。對于深層濾過，常用粒徑為0.3μm的塵粒來檢測。
（2）濾過風速。風速越大，慣性作用越強，但風速過強會將附著的塵粒吹出，而且阻力增大。
（3）介質纖維直徑和密實性。纖維越細、越密實，則接觸面積越大、慣性作用與攔截作用越強，但過于密實阻力增大，擴散作用弱。
（4）附塵作用。隨著濾過的進行，在纖維表面沉積的塵?？稍黾訑r截效果，但到一定程度后塵粒有再次飛散的可能，因此必須定期清洗。
空氣濾過器往往以單元形式制成，即把濾材裝進金屬或木材框架內組成一個單元濾過器。使用時單個或多個單元濾過器裝到通風管或通風柜里的空氣濾過箱 內。單元濾過器有板式、楔式、袋式和折疊式濾過器。按效率可分為初效（濾除粒徑大于5μm的懸浮粉塵）、中效（濾出大于1μm的塵粒）和高效濾過器（濾除 小于1μm的塵埃，對粒徑0.3μm的塵粒的濾過效率在99.97%以上）。
☆ ☆☆☆☆考點9：注射劑的滅菌及無菌技術
1.概述
滅菌法是指用熱力或其他適宜方法將物質中的微生物殺滅或除去的方法。藥劑學中滅菌的目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用和用藥安全。滅菌是制劑制備中一項重要的操作，對注射液、眼用制劑等無菌制劑是不可缺少的環(huán)節(jié)。滅菌法分類如下：
2.物理滅菌法
（1）干熱滅菌法：是利用干熱空氣或火焰進行滅菌的方法。詳見下表所示：
（2）濕熱滅菌法：是在沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法，由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使菌體蛋白變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高得多。詳見下表所示：
（3）射線滅菌法。
（4）濾過除菌法：是指用濾過方法除去微生物的方法，是一種機械除菌法。一般選用孔徑0.22μm或0.3μm的微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃漏斗。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的滅菌。
3.D值
微生物的耐熱參數(shù)，系指一定溫度下，將微生物殺滅90%（即下降一個對數(shù)單位）所需的時間，以分鐘表示。D值大，說明該微生物耐熱性強。殺滅速度符合一級過程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0為原有微生物數(shù)目；N為滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)目；k為殺滅速度常數(shù)。
4.Z值
滅菌的溫度系數(shù)，系指某一種微生物的D值減少到原來的1/10時（即下降一個對數(shù)單位時），所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。在一定溫度范圍內（100℃～138℃）lgD與溫度T之間呈直線關系。
5.F值
F值的數(shù)學表達式如下：
F=△t∑10（T-T0）/Z
式中：△t是測量被滅菌物料溫度的時間間隔，一般為0.5～1.0分鐘；T是每個時間間隔△t所測得的被滅菌物料的溫度；T0是參比溫度。
根據(jù)表達式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，T0溫度下所相當?shù)臏缇鷷r間（以min為單位），即整個滅菌過程效果相當于T0溫度下F時間的滅菌效果。F值常用于干熱滅菌。
6.F0值
F0值的數(shù)學表達式如下：
F0=△t∑10（T-121）/10
在濕熱滅菌時，參比溫度定為121℃，Z值為10℃。F0值為一定滅菌溫度（T）、Z為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的 滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內的滅菌效果相當于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅 菌效果都轉化成121℃下滅菌的等效值。F0值只用于熱壓滅菌。
7.化學滅菌法
化學藥劑滅菌法是用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。氣體滅菌法為利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進行殺菌的方法。常用甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、三甘醇、過醋酸蒸氣進行操作室內的滅菌。藥液法是利用藥液殺滅微生物的方法。
8.無菌操作法
無菌操作法是把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時，往往采用無菌操作法制備。
☆ ☆☆☆考點10：輸液
1.輸液的概念
輸液是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射液。它是注射劑的一個分支。
2.輸液的質量要求
（1）除無菌外，輸液還必須無熱原。
（2）pH值盡量與血漿等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許在4～9范圍內。
（3）滲透壓應為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內。
（4）不得添加抑菌劑。
（5）澄明度符合要求。
3.輸液的種類
（1）電解質輸液。用于補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。
（2）營養(yǎng)輸液。糖、脂肪、蛋白質是人的三大營養(yǎng)成分，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，營養(yǎng)輸液主要有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液、微量元素和維生素輸液等。
（3）血漿代用液。血漿代用液在有機體內具有代替血漿的作用，但不能代替全血，除符合注射劑有關質量要求外，代血漿應不妨礙血型試驗，不妨礙紅細 胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)內，可保留較長時間，易被機體吸收，不得在臟器組織中蓄積。膠體輸液是主要的血漿代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羥乙基 淀粉注射液（706代血漿）、409代血漿等。
4.輸液的制備
輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質和色素的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過方法與普通注射液基本相 同，多采用加壓過濾法，并用微孔濾膜精濾，最后采用旋轉式自動灌封機等設備完成灌封過程。常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm，或用加壓三級（砂棒- G3濾球-微孔濾膜）過濾裝置。
5.輸液存在的問題及解決方法
（1）細菌污染。是輸液染菌的原因，主要是由于生產(chǎn)過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴松動、漏氣等造成。
（2）熱原反應。輸液的熱原反應臨床上時有發(fā)生。使用過程中的污染應當引起注意。因此，一方面要加強生產(chǎn)過程的控制，同時還要重視使用過程中的污染。
（3）澄明度與微粒的問題。微粒產(chǎn)生的原因是多方面的，包括工藝操作；橡膠塞與輸液容器質量不好；原輔料質量對澄明度有顯著影響等。
☆ ☆☆☆考點11：注射用無菌粉末和凍干制品
1.概述
注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，他們不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌等，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A）等生物制劑，均須制成注射用無菌粉末。
2.注射用冷凍干燥制品
冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點是：
（1）不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質；
（2）所得產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；
（3）含水量低，一般在l%～3%范圍內，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；
（4）產(chǎn)品中的微粒物質比用其他方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少；
（5）產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品不足之處，例如溶劑不能隨意選擇，需特殊設備，成本較高。
3.注射用無菌分裝產(chǎn)品
將符合注射用要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求測定藥物的熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、粉末晶型、粉末的松密度（比容）等。
☆ ☆考點12：注射劑新產(chǎn)品的試制
1.滲透壓的調節(jié)
設計注射劑處方時，對于低滲的溶液必須進行調節(jié)，常用滲透壓調整的方法有：
（1）冰點降低法。血漿的冰點為-0.52℃，利用氯化鈉進行調節(jié)，1%氯化鈉溶液冰點下降為0.58℃，則計算公式為：
X=（0.52-a）/0.58
式中，X——每100ml溶液中需加氯化鈉的量，g；a——藥物溶液測得的冰點下降度數(shù)，℃；0.58——1%氯化鈉溶液冰點下降度數(shù)，℃。
（2）氯化鈉等滲當量法。與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量稱為氯化鈉等滲當量，用E表示。計算公式如下：
X=0.9%V-EW
式中，X——配成體積V的等滲溶液需加的氯化鈉量，g；V——欲配制溶液的體積，ml；E——1g藥物的氯化鈉等滲當量；W——配置用藥的量，g.
2.等滲溶液與等張溶液
等滲溶液是指滲透壓與血漿相等的溶液，等滲是物理化學概念。
等張溶液是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學概念。
☆ ☆☆☆考點13：滴眼劑
1.滴眼劑的概念
滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，少數(shù)為水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。按用法滴眼劑可分為滴眼劑和洗眼 劑，工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑，少數(shù)洗眼劑如生理氯化鈉溶液，2%硼酸溶液由醫(yī)院制劑室臨時配制，供臨床眼部沖洗用，不發(fā)給病人自用。滴眼劑起眼部的殺菌、消 炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球內部，有的在眼球外部發(fā)揮作用。
2.滴眼劑的質量要求
滴眼劑雖然是外用劑型，但質量要求類似于注射劑，對pH值、滲透壓、無菌、澄明度等都有一定的要求，主要有：
（1）pH值。正常眼可耐受的pH值為5.0～9.0.pH值6～8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。眼對堿性比較敏感，較強酸更能使眼損傷。滴眼劑的pH值應兼顧藥物的溶解度和穩(wěn)定性的要求。
（2）滲透壓。眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。低滲溶液應該用合適的藥物調成等滲，例如氯化鈉、硼酸、葡萄糖等。眼球對滲透壓的感覺不如對pH值敏感。
（3）無菌。眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，不允許加入抑菌劑，一經(jīng)開啟，不能放置再用。正常 人的淚液中可能因含有溶菌酶，故有殺菌作用，同時淚液不斷地沖洗眼部，使眼部保持清潔無菌。角膜、鞏膜等也能阻止細菌侵入眼球內。滴眼劑的抑菌劑要作用迅 速，要在1～2小時內達到無菌。
（4）澄明度。滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些?；鞈倚偷窝蹌M行藥物顆粒細度檢查，含15μm以下的顆粒不得少于90%，50μm的顆粒不得超過10%.不應有玻璃，顆粒應易搖勻，不得結塊。
（5）黏度。合適的黏度在4.0～5.0cPaos之間。
（6）穩(wěn)定性。眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題。
3.滴眼劑的附加劑
（1）pH調節(jié)劑。常用的有磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液及硼酸溶液等。
（2）滲透壓調節(jié)劑。常用的有氯化鈉、葡萄糖、硼酸及硼砂等。
（3）抑菌劑。硝酸苯汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、洗必泰、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、尼泊金類、山梨酸等。
（4）黏度調節(jié)劑。適當增大黏度，可使藥物在眼內停留時間延長，使刺激性減弱。常用有甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮等，合適的黏度為4.0～5.0cPaos.
（5）其他。如穩(wěn)定劑、增加藥物溶解度的附加劑。
4.滴眼劑的制備
（1）用于眼外傷和手術的滴眼劑。按安瓿劑的生產(chǎn)工藝制備。需滅菌，不得加抑菌劑和緩沖劑。主藥不穩(wěn)定者，以嚴格的無菌操作法制備。
（2）一般滴眼劑。將用具、容器清洗后滅菌，在無菌的環(huán)境中配制藥液、分裝，每一包裝最多10ml，可加抑菌劑。
1.注射劑的概念
注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
2.注射劑的分類
按分散系統(tǒng)，注射劑可分為4種類型：
（1）溶液型注射劑。對于易溶于水且在水中穩(wěn)定的藥物，可制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，若 溶于油，可制成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據(jù)分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。
（2）混懸型注射劑。水難溶性藥物或注射后要求延長藥效的藥物，可制成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。
（3）乳劑型注射劑。水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。
（4）注射用無菌粉末。注射用無菌粉劑亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當?shù)娜軇ㄍǔ闇缇⑸溆盟┤芙饣蚧鞈叶傻闹苿＠缬鏊环€(wěn)定的藥物如青霉素G的Na鹽和K鹽的無菌粉末。
3.注射劑的特點
（1）藥效迅速、劑量準確、作用可靠。藥物不經(jīng)過消化系統(tǒng)和肝臟而直接注入人體組織或血管，不會受到消化液的破壞和食物的影響，所以劑量準確、吸 收快、作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。如尼可剎米用于中樞性呼吸抑制、嗎啡中毒及新生兒窒息的急救等。
（2）適用于不宜口服的藥物。某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，慶大霉素口服不易吸收，這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應有的療效。
（3）適用于不能口服給藥的病人。如昏迷、腸梗阻、嚴重嘔吐、不能吞咽的病人，可以注射給藥和補充營養(yǎng)。
（4）可以產(chǎn)生局部作用。局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。如鹽酸普魯卡因與強地松用于封閉療法。
（5）定向作用。脂質體或靜脈乳劑在肝、脾等器官藥物分布較多，有定向作用。
注射劑也存在一些缺點：①使用不便。②注射疼痛。③安全性低于口服制劑。④制造過程復雜。
☆ ☆考點2：注射劑的給藥途徑與質量要求
1.注射劑的給藥途徑
給藥途徑不同，作用特點也不同。常用的給藥途徑有：
（1）靜脈注射。靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千毫升。靜脈注射藥效最快，常作急救、補充體液和營養(yǎng)之用。靜脈注射劑多為水溶液，非水溶液、混懸型注射液不能作靜脈注射和椎管注射。
（2）椎管注射。注射部位是脊椎四周蜘蛛膜下腔內，由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎 腔注射產(chǎn)品質量應嚴格控制，其滲透壓應與脊椎液相等、pH應與脊椎液相當，不得含有微粒等異物，注射量不超過10ml.
（3）肌內注射。肌內注射一次劑量一般在1～5ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內注射。
（4）皮下注射。注射于真皮和肌肉之間的軟組織內，藥物吸收速度較慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。
（5）皮內注射。皮內注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試等。
2.注射劑的質量要求
（1）無菌。注射劑成品中不應含有任何活的微生物。不管用何種方法制備，都必須達到藥典無菌檢查的要求。
（2）無熱原。無熱原是注射劑的重要質量指標，特別是用量大的、供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進行熱原檢查，合格后方能使用。
（3）澄明度檢查合格。在規(guī)定條件下，不得有肉眼可見的混濁或異物。
（4）滲透壓。其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。
（5）pH.注射劑的pH值要與血液的pH7.4相等或接近，一般控制在4～9的范圍內。
（6）安全性。注射劑不能引起組織刺激或發(fā)生毒性反應，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。
（7）穩(wěn)定性。注射劑多為水溶液，要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內安全有效。
（8）降壓物。有些注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，以確保用藥安全。
（9）澄清度。澄清度是檢查藥品溶液的混濁程度，即濁度，應符合要求。
（10）不溶性微粒。用以檢查靜脈注射液（裝量在100ml或100ml以上者）中的不溶性微粒。規(guī)定每1ml中含10μm以上的不溶性微粒不得過20粒，含25μm以上的不溶性微粒不得過2粒。
☆ ☆☆☆☆考點3：注射劑的溶劑與附加劑
1.注射用水
（1）純化水、注射用水和滅菌注射用水。①純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。可作為 配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。②注射用水：純化水再經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱為無熱原水。是配制注射劑用的溶劑。③滅菌注射用 水：是注射用水經(jīng)滅菌所制得的水，是無菌、無熱原的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
（2）注射用水的質量要求。除一般蒸餾水的檢查項目如pH、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外，還必須通過細菌內毒素（熱原）檢查。
（3）原水處理。原水的預處理是指采用適當?shù)姆椒ㄏ薅鹊爻ニ胁蝗苄噪s質、可溶性鹽類、微生物及熱原等，以確保注射用水的質量。原水處理方法主要有離子交換法與電滲析法及反滲透法等。
（4）蒸餾法制備注射用水。本法是制備注射用水也是最常用的方法。①蒸餾水器。包括塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器及氣壓式蒸餾水器。②注射用 水的收集和保存。收集時應注意防止空氣中灰塵及其他污物落入。應在80℃以上或滅菌后密封保存、65℃以上保溫循環(huán)存放。③注射用水的檢查。在生產(chǎn)過程中 一般檢查幾個主要項目，例如氯化物、重金屬、pH、鋁鹽。熱原一般定期檢查。
2.注射用油
酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差，也可以看出酸敗的程度。碘值說明油中不飽和鍵的多 少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。
3.其他注射用溶劑
（1）乙醇?？晒┘然蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內注射就有疼痛感。
（2）甘油。本品的黏度和刺激性均較大，不宜單獨使用。常與乙醇、丙二醇、水等混合應用。常用濃度一般為1%～50%.
（3）丙二醇（1，2-丙二醇）。本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范圍較廣，有一定的刺激性?？晒┘∪狻㈧o脈等給藥。常用濃度為1%～30%.
（4）聚乙二醇（PEG）。PEG300～400，可作注射用溶劑，常用濃度為1%～50%.
（5）苯甲酸芐酯。本品不溶于水和甘油，能與乙醇（95%）、脂肪油相混溶。為水不溶性溶劑。
（6）二甲基乙酰胺（DMA）。能與水、乙醇任意混合，極易溶于有機溶劑和礦物油中。連續(xù)使用時，應注意其慢性毒性。
4.注射劑的附加劑
常用注射劑附加劑
☆ ☆☆☆☆考點4：熱原
1.熱原的概念
從廣義的概念說，熱原是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。實質上熱原是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原（因不排出體外也叫內毒素），真菌、病毒等也能產(chǎn)生熱原。
2.熱原的組成
熱原存在于細菌的細胞膜和固體膜之間。內毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。
3.熱原的性質
（1）耐熱性。一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃ 3～4小時，250℃ 30～45分鐘或650℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。
（2）可濾過性。熱原體積小，在1～5mm之間，故一般濾器均可通過，即使微孔濾膜，也不能截留熱原。
（3）易被吸附性。熱原極易被吸附，故可以用活性炭吸附法除去熱原。
（4）不揮發(fā)性。熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止。
（5）水溶性。熱原能溶于水。
（6）不耐酸堿性。熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。
4.污染熱原的途徑
（1）從注射用水中帶入。這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結構不合理，操作不當，注射用水貯藏時間過長都會污染熱原。
（2）從其他原輔料中帶入。容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久、包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因熱原未除盡而引起發(fā)熱反應。
（3）從容器、用具、管道和設備等帶入。在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認真處理，洗滌干凈，合格后方能使用。
（4）從制備環(huán)境中帶入。制備過程中，由于室內環(huán)境的衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌的機會而產(chǎn)生嚴重的熱原問題。
（5）從輸液器帶入。有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)有熱原反應，這往往是由于輸液器污染所致。
5.熱原的除去方法
（1）高溫法。對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，干250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。［醫(yī)學教育 網(wǎng) 搜集整理］
（2）酸堿法。玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞。
（3）吸附法。常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%.此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。
（4）濾過法。一般濾器是不能濾過除去注射液中熱原的，石棉板濾器能有效除去注射液中的熱原，但應選擇除菌用石棉濾板。微孔濾膜的孔徑在 以下時也能除去注射液中的熱原。
（5）離子交換法。國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去了丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。
（6）凝膠濾過法。國內有用二乙氨基乙基葡聚精凝膠（分子篩）和交聯(lián)葡聚糖100等除熱原，凝膠可以再生，可反復使用，制備無熱原去離子水。
（7）反滲透法。通過三醋酸纖維膜除去熱原，是近幾年發(fā)展起來的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。
☆ ☆☆☆考點5：溶解度
1.溶解度的概念
指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。
2.溶解度的影響因素
（1）藥物的極性。藥物的極性決定于藥物的結構。藥物的極性與溶劑的極性相似者相溶，這已是溶解的一般規(guī)律。除藥物極性大小外，晶格引力的大小也影響藥物的溶解度。
（2）溶劑。溶劑能使藥物分子或離子間的引力降低，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，溶劑的極性對藥物的溶解影響很大。
（3）溫度。溶解度與溫度的關系如下：
式中：X為溶解度（摩爾分數(shù)），ΔHF為摩爾融解熱，TF為藥物熔點，T為溶解時的溫度，R為氣體常數(shù)?？梢奍nX與1/T成正比。ΔHF為正 時，溶解度隨溫度升高而增加，ΔHF為負時，溶解度隨溫度升高而降低。TF＞T時；ΔHF越小、TF越低，溶解度X越大。
（4）藥物的晶型。藥物可分為結晶型和無定形。一種藥物有多種結晶形式，稱為多晶型。
（5）粒子大小。對于難溶性藥物，當藥物粒徑處于微粉狀態(tài)時，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。
（6）加入第三種物質。第三種物質是指除藥物及溶劑以外的附加劑。助溶劑就是其中一種，能增加藥物溶解度。
3.增加藥物溶解度的方法
（1）制成可溶性鹽。藥物制成鹽后其溶解度增加，但穩(wěn)定性、刺激性、毒性等也常發(fā)生變化。
（2）引入親水基團。難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。
（3）加入助溶劑。難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡合物。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整 理］
（4）使用混合溶劑?；旌先軇┦侵改芘c水任意比例混合、與水分子能形成氫鍵結合并能增加它們的介電常數(shù)、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。
（5）加入增溶劑。某些難溶性藥物在表現(xiàn)活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液。所加入的表面活性劑稱為增溶劑。許多藥物如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類、生物堿、抗生素類等均可用此法增溶。
4.影響增溶的因素
（1）增溶劑的種類。增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同而影響增溶效果，同系物的碳鏈愈長，其增溶量也愈大。對強極性或非極性藥物，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果也愈好。但對于極性低的藥物，結果恰好相反；
（2）藥物的性質。增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈?。?BR> （3）加入順序：用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等為增溶劑時，對維生素A棕櫚酸酯進行增溶試驗證明，如將增溶劑先溶于水再加入藥物，則藥物幾乎不溶；如先將藥物與增溶劑混合，然后再加水稀釋則能很好溶解；
（4）增溶劑的用量。溫度一定時加入足夠量的增溶劑，可得到澄清溶液，稀釋后仍然保持澄清。若配比不當則得不到澄清溶液，或在稀釋時變?yōu)榛鞚?。增溶劑的用量應通過實驗確定。
5.溶解速度及其影響因素
（1）藥物溶解速度。是指單位時間內溶解藥物的量，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示。溶解過程包括兩個連續(xù)的階段，首先是溶質分子從固體表面溶解，形成飽和層，然后在擴散作用下經(jīng)過擴散層，再在對流作用下進入溶液主體內。
（2）Noyes-Whitney方程。
式中，dc/dt——溶解速度；
S——固體的表面積；
Cs——溶質在介質中的溶解度；
C——t時間溶液中溶質的濃度；
K——溶解速度常數(shù)。
☆ ☆☆☆考點6：濾過
1.濾過的概念
濾過指將固液混合物強制通過多孔性介質，使固體沉積或截留在多孔性介質上而使液體通過，從而達到固-液分離的操作過程。
2.濾過機制
（1）介質濾過。系指藥液通過濾過介質時固體粒子被濾過介質截留而達到固-液分離的操作。
介質濾過的濾過機制有：①篩析濾過（表面濾過）。固體粒子的粒徑大于濾過介質的孔徑，粒子被截留在濾過介質表面，濾過介質起了一種篩網(wǎng)的作用。常 用的有篩析作用的介質有微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等。②深層截留作用。粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的一定深度，并被截留在介 質的深層而被分離。
（2）濾餅濾過。固體粒子聚集在濾過介質表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
3.濾過的影響因素
隨著濾過的進行，固體顆粒沉積在濾材表面和深層，由于架橋作用而形成致密的濾渣層，液體由間隙濾過。將濾渣層中的間隙假定為均勻的毛細管束，影響濾過的因素有：
（1）操作壓力越大，濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過法；
（2）濾液的黏度越大，濾過速度越慢，為此常采用趁熱濾過；
（3）濾材中毛細管越細，阻力越大，不易濾過，特別是軟而易變形的濾渣層容易堵塞濾材的毛細孔，常用活性炭打底，增加孔徑，減少阻力；
（4）濾材的毛細管長度與濾速成反比，故沉積濾餅的量越多，則阻力越大，濾速越慢，常采用預濾過以減少濾渣厚度。
4.常用濾過器
粗濾時常用濾過介質有濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布等。精濾時常用的濾過介質有：垂熔玻璃、砂濾棒、石棉板、微孔濾膜等。在注射劑的生產(chǎn)中常用 的濾器有垂溶玻璃、砂濾棒、微孔濾膜等，其中垂熔玻璃可用于粗濾和精濾；砂濾棒多用于粗濾；微孔濾膜用于精濾的最后一級。詳見下表所示：
☆ ☆☆☆☆考點7：注射劑的制備
1.注射劑車間的環(huán)境區(qū)域
環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)、潔凈區(qū)與無菌區(qū)，但對可滅菌產(chǎn)品潔凈區(qū)可劃為控制區(qū)?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間，一般規(guī)定為1萬級。無菌區(qū)為100級。
空氣凈化可以分為生物凈化和工業(yè)凈化；潔凈室的氣流形式有層流和亂流。
2.注射劑的容器和處理方法
檢查→切割→圓口→安瓿的洗滌→干燥或滅菌。
3.注射荊的制備流程
原輔料的準備→配制→濾過→灌封→滅菌→質量檢查。
（1）原輔料的質量要求。供注射用的原料藥，必須符合現(xiàn)行版《中國藥典》或國家藥品標準?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。
（2）配制方法。配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法；另一種是全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶 液，過濾，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法。溶解度小的雜質在濃配時可以濾過除去，適用于質量差的原料。配制所用注射用水其儲存時間不得超過12h.
配制藥液容器的材料，可以用玻璃、搪瓷、不銹鋼、耐酸耐堿陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。塑料不耐熱，高溫易變形軟化。鋁質容器，不宜使用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。
（3）注射液的濾過
①影響濾過的因素。過濾速度及其影響因素遵循poiseuile公式：
式中，V——過濾容量；P——操作壓力；r——流過層中毛細管半徑；L——毛細管長度；η液體黏度。V/t即為過濾速度。
②注射液的濾器的種類與選擇。垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓 濾過，G6號作無菌濾過；砂濾棒、粗濾；微孔濾膜器常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚四氟乙烯膜，濾膜孔徑在 0.65～0.8μm者，作一般注射液的精濾使用；濾膜孔徑為0.3或0.22μm可作除菌過濾用；有板框壓濾器、鈦濾器等多種。由于各種濾器用途不完全 相同，故須了解它們的性能，合理選用。
③濾過裝置注射劑濾過的具體裝置有以下幾種：高位靜壓濾過裝置，此種裝置適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設備的情況，此法壓力穩(wěn)定，質量好，但 濾速稍慢；減壓濾過裝置，此法適應于各種濾器，設備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當，易使濾層松動，影響質量；加壓濾過裝置，加壓濾過多用于藥廠大量 生產(chǎn)，壓力穩(wěn)定，濾速快、質量好、產(chǎn)量高。
（4）注射液的機械灌封中可能出現(xiàn)的問題。主要有劑量不準確、封口不嚴、出現(xiàn)大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。
（5）通氣問題。某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，安瓿內要通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮氣和二氧化碳。
（6）注射劑的滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成（一般12h），凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃ 30min滅菌。對熱不穩(wěn)定的 產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃ 30min，10～20ml安瓿使用100℃ 45min.
☆ ☆考點8：空氣凈化技術
1.空氣凈化的標準
潔凈室的潔凈度標準：目前在國際上沒有統(tǒng)一的空氣潔凈度標準，各國有自己的等級標準。確定室內潔凈度標準時，必須考慮塵埃及細菌污染因素?，F(xiàn)介紹我國《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的有關規(guī)定，見下表：
潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別
潔凈室應保持正壓，潔凈室之間按潔凈度等級的高低依次相連，并有相應的壓差以防止低級潔凈室的空氣逆流到高級潔凈室；除工藝對溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持于18～26℃，相對濕度為40%～60%.
2.含塵濃度的測定方法
（1）光散射式粒子計數(shù)測定法。當含塵氣流以細流束通過強光照射的測量區(qū)時，空氣中的每個塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號，并轉換成正比于散射光 強度的電脈沖信號，散射光的強度正比于塵粒的表面積，脈沖信號的次數(shù)與塵粒數(shù)目對應，最后由數(shù)碼管顯示粒徑與粒子數(shù)目。
（2）濾膜顯微鏡計數(shù)測定法。利用微孔濾膜真空濾過含塵空氣，使塵粒捕集在濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸，使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計數(shù)。根據(jù) 采樣的空氣量及粒子數(shù)可計算空氣的含塵量。此法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質，這對分析潔凈室污染情況是極為寶貴的資料。缺點是取樣、計數(shù) 麻煩。
（3）光電比色計數(shù)測定法。用真空泵將含塵空氣通過濾過紙，然后將污染的濾紙在光源照射下用光電比色計測出濾過前后濾紙的透光度。在粉塵的成分、 大小、分布等相同的條件下，由于光密度與積塵量成正比，所以可直接測出空氣中的含塵量。比色法用于中、高效濾過器的滲漏檢查。
3.潔凈室的設計
（1）潔凈室的布置與內部結構。潔凈區(qū)一般由潔凈室、氣閘、風淋、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等組成。各個部分布置的基本原則為：①同級別潔 凈室盡可能安排在一起；②不同級別的潔凈室由低級向高級安排，彼此相連的房間之間應設隔門，按潔凈等級設計相應壓差（一般10Pa左右），門的開啟方向朝 著潔凈度級別高的房間；③潔凈室內的設備布置盡量緊湊，以降低潔凈室的面積；④潔凈室內不安排窗戶，或窗戶與潔凈室之間隔以封閉式外走廊；⑤潔凈室的門要 求密閉，人、物進出口處裝有氣閘；⑥潔凈室的照度按GMP規(guī)定應超過300lx；⑦無菌區(qū)紫外光燈，一般安裝在無菌工作區(qū)的上側或入口處；⑧潔凈室的墻 壁、地面等要便于清掃，防濕、防霉，不易開裂，不易燃燒等。
（2）氣流形式與潔凈度。高效濾過器的潔凈空氣氣流有層流式和亂流式。層流是指空氣流以平行線的方式流動，又稱平行流，常用于100級的潔凈區(qū)。 層流有垂直層流與水平層流兩種形式。亂流是指空氣氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，也稱紊流。這種流動，送風口只占潔凈室斷面很小一部分，送入的潔凈空氣很快擴 散到全室，稀釋含塵空氣達到凈化目的，亂流只能達到10萬級潔凈度。
（3）局部凈化措施。潔凈室造價很高，而且無法徹底消除操作人員人為造成的污染，局部凈化措施可解決這一問題。如100級潔凈度的局部區(qū)域（潔凈操作臺）安裝在1萬級的潔凈室內。
4.空氣濾過
空氣濾過是空氣凈化的關鍵措施之一。當含有粉塵的空氣通過具有很多細孔的濾過介質時，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離?？諝鉃V過屬于介質濾過，可分為表面濾過和深層濾過?？諝鉃V過的影響因素主要有：
（1）粒徑大小。粒徑越大，慣性、攔截、重力沉降作用越大；粒徑越小，擴散作用越顯著。對于深層濾過，常用粒徑為0.3μm的塵粒來檢測。
（2）濾過風速。風速越大，慣性作用越強，但風速過強會將附著的塵粒吹出，而且阻力增大。
（3）介質纖維直徑和密實性。纖維越細、越密實，則接觸面積越大、慣性作用與攔截作用越強，但過于密實阻力增大，擴散作用弱。
（4）附塵作用。隨著濾過的進行，在纖維表面沉積的塵?？稍黾訑r截效果，但到一定程度后塵粒有再次飛散的可能，因此必須定期清洗。
空氣濾過器往往以單元形式制成，即把濾材裝進金屬或木材框架內組成一個單元濾過器。使用時單個或多個單元濾過器裝到通風管或通風柜里的空氣濾過箱 內。單元濾過器有板式、楔式、袋式和折疊式濾過器。按效率可分為初效（濾除粒徑大于5μm的懸浮粉塵）、中效（濾出大于1μm的塵粒）和高效濾過器（濾除 小于1μm的塵埃，對粒徑0.3μm的塵粒的濾過效率在99.97%以上）。
☆ ☆☆☆☆考點9：注射劑的滅菌及無菌技術
1.概述
滅菌法是指用熱力或其他適宜方法將物質中的微生物殺滅或除去的方法。藥劑學中滅菌的目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用和用藥安全。滅菌是制劑制備中一項重要的操作，對注射液、眼用制劑等無菌制劑是不可缺少的環(huán)節(jié)。滅菌法分類如下：
2.物理滅菌法
（1）干熱滅菌法：是利用干熱空氣或火焰進行滅菌的方法。詳見下表所示：
（2）濕熱滅菌法：是在沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法，由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使菌體蛋白變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高得多。詳見下表所示：
（3）射線滅菌法。
（4）濾過除菌法：是指用濾過方法除去微生物的方法，是一種機械除菌法。一般選用孔徑0.22μm或0.3μm的微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃漏斗。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的滅菌。
3.D值
微生物的耐熱參數(shù)，系指一定溫度下，將微生物殺滅90%（即下降一個對數(shù)單位）所需的時間，以分鐘表示。D值大，說明該微生物耐熱性強。殺滅速度符合一級過程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0為原有微生物數(shù)目；N為滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)目；k為殺滅速度常數(shù)。
4.Z值
滅菌的溫度系數(shù)，系指某一種微生物的D值減少到原來的1/10時（即下降一個對數(shù)單位時），所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。在一定溫度范圍內（100℃～138℃）lgD與溫度T之間呈直線關系。
5.F值
F值的數(shù)學表達式如下：
F=△t∑10（T-T0）/Z
式中：△t是測量被滅菌物料溫度的時間間隔，一般為0.5～1.0分鐘；T是每個時間間隔△t所測得的被滅菌物料的溫度；T0是參比溫度。
根據(jù)表達式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，T0溫度下所相當?shù)臏缇鷷r間（以min為單位），即整個滅菌過程效果相當于T0溫度下F時間的滅菌效果。F值常用于干熱滅菌。
6.F0值
F0值的數(shù)學表達式如下：
F0=△t∑10（T-121）/10
在濕熱滅菌時，參比溫度定為121℃，Z值為10℃。F0值為一定滅菌溫度（T）、Z為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的 滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內的滅菌效果相當于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅 菌效果都轉化成121℃下滅菌的等效值。F0值只用于熱壓滅菌。
7.化學滅菌法
化學藥劑滅菌法是用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。氣體滅菌法為利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進行殺菌的方法。常用甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、三甘醇、過醋酸蒸氣進行操作室內的滅菌。藥液法是利用藥液殺滅微生物的方法。
8.無菌操作法
無菌操作法是把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時，往往采用無菌操作法制備。
☆ ☆☆☆考點10：輸液
1.輸液的概念
輸液是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射液。它是注射劑的一個分支。
2.輸液的質量要求
（1）除無菌外，輸液還必須無熱原。
（2）pH值盡量與血漿等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許在4～9范圍內。
（3）滲透壓應為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內。
（4）不得添加抑菌劑。
（5）澄明度符合要求。
3.輸液的種類
（1）電解質輸液。用于補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。
（2）營養(yǎng)輸液。糖、脂肪、蛋白質是人的三大營養(yǎng)成分，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，營養(yǎng)輸液主要有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液、微量元素和維生素輸液等。
（3）血漿代用液。血漿代用液在有機體內具有代替血漿的作用，但不能代替全血，除符合注射劑有關質量要求外，代血漿應不妨礙血型試驗，不妨礙紅細 胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)內，可保留較長時間，易被機體吸收，不得在臟器組織中蓄積。膠體輸液是主要的血漿代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羥乙基 淀粉注射液（706代血漿）、409代血漿等。
4.輸液的制備
輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質和色素的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過方法與普通注射液基本相 同，多采用加壓過濾法，并用微孔濾膜精濾，最后采用旋轉式自動灌封機等設備完成灌封過程。常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm，或用加壓三級（砂棒- G3濾球-微孔濾膜）過濾裝置。
5.輸液存在的問題及解決方法
（1）細菌污染。是輸液染菌的原因，主要是由于生產(chǎn)過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴松動、漏氣等造成。
（2）熱原反應。輸液的熱原反應臨床上時有發(fā)生。使用過程中的污染應當引起注意。因此，一方面要加強生產(chǎn)過程的控制，同時還要重視使用過程中的污染。
（3）澄明度與微粒的問題。微粒產(chǎn)生的原因是多方面的，包括工藝操作；橡膠塞與輸液容器質量不好；原輔料質量對澄明度有顯著影響等。
☆ ☆☆☆考點11：注射用無菌粉末和凍干制品
1.概述
注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，他們不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌等，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A）等生物制劑，均須制成注射用無菌粉末。
2.注射用冷凍干燥制品
冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點是：
（1）不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質；
（2）所得產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；
（3）含水量低，一般在l%～3%范圍內，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；
（4）產(chǎn)品中的微粒物質比用其他方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少；
（5）產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品不足之處，例如溶劑不能隨意選擇，需特殊設備，成本較高。
3.注射用無菌分裝產(chǎn)品
將符合注射用要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求測定藥物的熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、粉末晶型、粉末的松密度（比容）等。
☆ ☆考點12：注射劑新產(chǎn)品的試制
1.滲透壓的調節(jié)
設計注射劑處方時，對于低滲的溶液必須進行調節(jié)，常用滲透壓調整的方法有：
（1）冰點降低法。血漿的冰點為-0.52℃，利用氯化鈉進行調節(jié)，1%氯化鈉溶液冰點下降為0.58℃，則計算公式為：
X=（0.52-a）/0.58
式中，X——每100ml溶液中需加氯化鈉的量，g；a——藥物溶液測得的冰點下降度數(shù)，℃；0.58——1%氯化鈉溶液冰點下降度數(shù)，℃。
（2）氯化鈉等滲當量法。與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量稱為氯化鈉等滲當量，用E表示。計算公式如下：
X=0.9%V-EW
式中，X——配成體積V的等滲溶液需加的氯化鈉量，g；V——欲配制溶液的體積，ml；E——1g藥物的氯化鈉等滲當量；W——配置用藥的量，g.
2.等滲溶液與等張溶液
等滲溶液是指滲透壓與血漿相等的溶液，等滲是物理化學概念。
等張溶液是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學概念。
☆ ☆☆☆考點13：滴眼劑
1.滴眼劑的概念
滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，少數(shù)為水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。按用法滴眼劑可分為滴眼劑和洗眼 劑，工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑，少數(shù)洗眼劑如生理氯化鈉溶液，2%硼酸溶液由醫(yī)院制劑室臨時配制，供臨床眼部沖洗用，不發(fā)給病人自用。滴眼劑起眼部的殺菌、消 炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球內部，有的在眼球外部發(fā)揮作用。
2.滴眼劑的質量要求
滴眼劑雖然是外用劑型，但質量要求類似于注射劑，對pH值、滲透壓、無菌、澄明度等都有一定的要求，主要有：
（1）pH值。正常眼可耐受的pH值為5.0～9.0.pH值6～8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。眼對堿性比較敏感，較強酸更能使眼損傷。滴眼劑的pH值應兼顧藥物的溶解度和穩(wěn)定性的要求。
（2）滲透壓。眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。低滲溶液應該用合適的藥物調成等滲，例如氯化鈉、硼酸、葡萄糖等。眼球對滲透壓的感覺不如對pH值敏感。
（3）無菌。眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，不允許加入抑菌劑，一經(jīng)開啟，不能放置再用。正常 人的淚液中可能因含有溶菌酶，故有殺菌作用，同時淚液不斷地沖洗眼部，使眼部保持清潔無菌。角膜、鞏膜等也能阻止細菌侵入眼球內。滴眼劑的抑菌劑要作用迅 速，要在1～2小時內達到無菌。
（4）澄明度。滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些?；鞈倚偷窝蹌M行藥物顆粒細度檢查，含15μm以下的顆粒不得少于90%，50μm的顆粒不得超過10%.不應有玻璃，顆粒應易搖勻，不得結塊。
（5）黏度。合適的黏度在4.0～5.0cPaos之間。
（6）穩(wěn)定性。眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題。
3.滴眼劑的附加劑
（1）pH調節(jié)劑。常用的有磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液及硼酸溶液等。
（2）滲透壓調節(jié)劑。常用的有氯化鈉、葡萄糖、硼酸及硼砂等。
（3）抑菌劑。硝酸苯汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、洗必泰、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、尼泊金類、山梨酸等。
（4）黏度調節(jié)劑。適當增大黏度，可使藥物在眼內停留時間延長，使刺激性減弱。常用有甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮等，合適的黏度為4.0～5.0cPaos.
（5）其他。如穩(wěn)定劑、增加藥物溶解度的附加劑。
4.滴眼劑的制備
（1）用于眼外傷和手術的滴眼劑。按安瓿劑的生產(chǎn)工藝制備。需滅菌，不得加抑菌劑和緩沖劑。主藥不穩(wěn)定者，以嚴格的無菌操作法制備。
（2）一般滴眼劑。將用具、容器清洗后滅菌，在無菌的環(huán)境中配制藥液、分裝，每一包裝最多10ml，可加抑菌劑。