《藥理學(xué)》輔導(dǎo)：胰島素及口服降血糖藥
胰島素及口服降血糖藥
insulin and oral hypogl ycemic agents
糖尿病：綜合治療原則
飲食療法：
藥物治療：
體力鍛煉：
胰島素 insulin
來(lái)源：
由β細(xì)胞分泌、為51個(gè)aa的小分子蛋白質(zhì)。
由a、b鏈，為二硫鍵以共價(jià)鍵相連
65年我國(guó)首先合成牛胰島素
多由豬、牛胰島提取
也可通過(guò)dna重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得
體內(nèi)過(guò)程：
口服無(wú)效。ih 正規(guī)胰島素可iv，余不能。
t1/2 9-10＇作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)
為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收
為混懸劑，不能iv.
藥理作用：
調(diào)節(jié)血糖
促進(jìn)合成代謝
1. 糖代：
1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取
2）加速糖元合成，抑制分解
3）加速糖的氧化
4）抑制糖元異生
2. 脂代：
促進(jìn)合成、貯存、轉(zhuǎn)化
減少脂肪分解和酮體生成
3. 蛋代：
促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解
作用機(jī)制：
胰島素受體由2個(gè)α，兩個(gè)β亞單位構(gòu)成
為跨膜糖蛋白
α亞單位在膜外，含胰島素結(jié)合部位
β亞單位跨膜，有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，n端在膜外
c端在膜內(nèi)，為蛋白激酶結(jié)構(gòu)域
胰島素與受體結(jié)合后→激活β亞單位上酪氨酸激酶→酪氨酸殘基磷酸化→胞內(nèi)活性蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)放大→生物效應(yīng)。
臨床應(yīng)用：
治療糖尿病的效佳藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。
1）胰島素依賴型糖尿病，自身免疫性損傷所致［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］
2）非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)飲食控制及口服降糖藥治療效果不佳者。
3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、胰島切除后。
4）合并重癥感染，消耗性疾病，高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。
5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀，心梗心律失常的防治。
不良反應(yīng)：
1）過(guò)敏：牛胰島素發(fā)生率較高，可用豬、高純度或人胰島素代替。
2）低血糖：極易發(fā)生的并發(fā)癥，短效類多見(jiàn)
嚴(yán)重者可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)模糊、昏迷以短效類多見(jiàn)
3）胰島素抵抗（耐受性）
無(wú)酸中毒及其內(nèi)分泌疾病引起繼發(fā)性尿糖情況下，胰島素用量超過(guò)200μ者。
原因復(fù)雜：
① 血中抗胰島素物質(zhì)↑，血中大量游離脂肪酸，皮質(zhì)素↑，酮體妨礙了組織對(duì)gs的攝取和利用。
② 抗胰島素受體抗體（alra）
③ 受體數(shù)量變化（受體下調(diào)）
④ 靶c膜上gs轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失靈
4）注射部位皮下脂肪萎縮或增生：
與局部吸收不規(guī)則有關(guān)，更換注射部位。
賴氨酸脯氨酸胰島素
insulin lysine proline
通過(guò)重組dna技術(shù)合成類似物
將氨基酸順序顛倒，將原β鍵中28位脯氨酸變?yōu)橘嚢彼幔?9位賴氨酸變?yōu)楦彼帷?BR> 具有明顯的胰島素類似物生物效應(yīng)
為速效類制劑，作用同胰島素
隨時(shí)調(diào)整劑量
防低血糖反應(yīng)。
口服降血糖藥
oral hypoglycemic drugs
磺脲類：根據(jù)發(fā)展分為第一代，第二代（強(qiáng)數(shù)十倍）
雙胍類：
α-葡萄糖苷酶抑制藥
胰島素增敏藥
餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥
磺脲類：
本類藥物作用和不良反應(yīng)基本相似，但作用強(qiáng)度和作用時(shí)間不同。
藥理作用和作用機(jī)制
胰島βc上有磺脲受體
d+r→dr→阻滯atp敏感鉀通過(guò)，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用
↑胰島素釋放［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
1. 降血糖作用：
對(duì)正常人及胰島功能尚未完全喪失者均有效。
1）刺激胰島βc釋放胰島素
2）↓肝臟對(duì)胰島素的水解速度
3）增敏胰島對(duì)葡萄糖的刺激反應(yīng)
4）○一胰高血糖素分泌
5）↑靶c對(duì)胰島素的敏感性
6）↑胰島素受體數(shù)目和親和力。
2.抗利尿作用：
格列本脲和氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素分泌，對(duì)尿崩癥有效。
臨床應(yīng)用：
非胰島素依賴型糖尿病且飲食控制無(wú)效的輕、中型病例。
不宜用于依賴型
不良反應(yīng)：
1. 低血糖：長(zhǎng)效者多見(jiàn) 注射g、s
肝、腎功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。
2. 消化系統(tǒng)：
膽汁淤滯性黃疸。
肝損、少數(shù)、定期檢查。
3. 造血系統(tǒng)：
w、b、c↓多見(jiàn)，定期復(fù)查。
4.皮膚損害：
過(guò)敏性皮炎等
5.c.n.s：
氯磺丙脲大劑量時(shí)
精神錯(cuò)亂，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)等。
雙胍類
二甲雙胍（甲福明） metformin
苯乙雙胍（苯乙福明） phenformin
機(jī)制：
1） ○一糖元異生。
2） ↓肝內(nèi)葡萄糖的生成。
3） ↑組織對(duì)g.s的敏感性
4） ○+組織對(duì)g.s的攝取
5） ↓腸道對(duì)g.s的吸收
臨床應(yīng)用：
單獨(dú)用于ii型糖尿病、肥胖者
與磺脲類合用于對(duì)磺脲類療效不滿意者
對(duì)i型者，在胰島素治療過(guò)程中血糖明顯不穩(wěn)定者，可加用雙胍類。
不良反應(yīng)：
1. 胃腸道：有金屬味、注意緩慢增加劑量，餐時(shí)服，發(fā)生率可↓。
2. 過(guò)敏
3. 乳酸血癥：少見(jiàn)、嚴(yán)重
α-葡萄糖苷酶抑制藥
阿卡波糖acarbose 伏格列波糖 米格列醇
作用：弱
在小腸粘膜刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延緩葡萄糖的生成及吸收。
作為輔助用藥。
應(yīng)用：
1）輕ii型在飲食治療基礎(chǔ)上加用；
2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的ii型者。
3）胰島素治療而血糖波動(dòng)大的i型者。
胰島素增敏藥
羅格列酮 rosiglitazone
吡格列酮 pioglitazone
環(huán)格列酮 ciglitazone
恩格列酮 englitazone
對(duì)ii型及心血管并發(fā)癥有較顯著效果。
羅格列酮 rosiglitazone
作用：
↑外周組織器官對(duì)胰島素的敏感性。
為細(xì)胞核過(guò)氧化物酶體增殖活化受體（pparr）選擇性激動(dòng)藥。
藥物與該受體結(jié)合后→激活胰島素反應(yīng)基因→調(diào)節(jié)基因活化：
①↑胰島素的敏感性；
②↓肝臟葡萄糖生成；
③↑肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。
應(yīng)用：
用于有胰島素抵抗者
ii型患者
可與其他口服降糖藥合用
6-12周產(chǎn)生大效應(yīng)
不良反應(yīng)：
活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯↑者禁用
應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功能
餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥
瑞格列奈 repaglinide
特點(diǎn)： 快15＇起效，1h達(dá)峰值
t1/2 1h
餐前用藥
應(yīng)用：
ii型 老年人
但18歲以下，75歲以上不用。
胰島素及口服降血糖藥
insulin and oral hypogl ycemic agents
糖尿病：綜合治療原則
飲食療法：
藥物治療：
體力鍛煉：
胰島素 insulin
來(lái)源：
由β細(xì)胞分泌、為51個(gè)aa的小分子蛋白質(zhì)。
由a、b鏈，為二硫鍵以共價(jià)鍵相連
65年我國(guó)首先合成牛胰島素
多由豬、牛胰島提取
也可通過(guò)dna重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得
體內(nèi)過(guò)程：
口服無(wú)效。ih 正規(guī)胰島素可iv，余不能。
t1/2 9-10＇作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)
為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收
為混懸劑，不能iv.
藥理作用：
調(diào)節(jié)血糖
促進(jìn)合成代謝
1. 糖代：
1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取
2）加速糖元合成，抑制分解
3）加速糖的氧化
4）抑制糖元異生
2. 脂代：
促進(jìn)合成、貯存、轉(zhuǎn)化
減少脂肪分解和酮體生成
3. 蛋代：
促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解
作用機(jī)制：
胰島素受體由2個(gè)α，兩個(gè)β亞單位構(gòu)成
為跨膜糖蛋白
α亞單位在膜外，含胰島素結(jié)合部位
β亞單位跨膜，有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，n端在膜外
c端在膜內(nèi)，為蛋白激酶結(jié)構(gòu)域
胰島素與受體結(jié)合后→激活β亞單位上酪氨酸激酶→酪氨酸殘基磷酸化→胞內(nèi)活性蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)放大→生物效應(yīng)。
臨床應(yīng)用：
治療糖尿病的效佳藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。
1）胰島素依賴型糖尿病，自身免疫性損傷所致［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］
2）非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)飲食控制及口服降糖藥治療效果不佳者。
3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、胰島切除后。
4）合并重癥感染，消耗性疾病，高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。
5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀，心梗心律失常的防治。
不良反應(yīng)：
1）過(guò)敏：牛胰島素發(fā)生率較高，可用豬、高純度或人胰島素代替。
2）低血糖：極易發(fā)生的并發(fā)癥，短效類多見(jiàn)
嚴(yán)重者可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)模糊、昏迷以短效類多見(jiàn)
3）胰島素抵抗（耐受性）
無(wú)酸中毒及其內(nèi)分泌疾病引起繼發(fā)性尿糖情況下，胰島素用量超過(guò)200μ者。
原因復(fù)雜：
① 血中抗胰島素物質(zhì)↑，血中大量游離脂肪酸，皮質(zhì)素↑，酮體妨礙了組織對(duì)gs的攝取和利用。
② 抗胰島素受體抗體（alra）
③ 受體數(shù)量變化（受體下調(diào)）
④ 靶c膜上gs轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失靈
4）注射部位皮下脂肪萎縮或增生：
與局部吸收不規(guī)則有關(guān)，更換注射部位。
賴氨酸脯氨酸胰島素
insulin lysine proline
通過(guò)重組dna技術(shù)合成類似物
將氨基酸順序顛倒，將原β鍵中28位脯氨酸變?yōu)橘嚢彼幔?9位賴氨酸變?yōu)楦彼帷?BR> 具有明顯的胰島素類似物生物效應(yīng)
為速效類制劑，作用同胰島素
隨時(shí)調(diào)整劑量
防低血糖反應(yīng)。
口服降血糖藥
oral hypoglycemic drugs
磺脲類：根據(jù)發(fā)展分為第一代，第二代（強(qiáng)數(shù)十倍）
雙胍類：
α-葡萄糖苷酶抑制藥
胰島素增敏藥
餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥
磺脲類：
本類藥物作用和不良反應(yīng)基本相似，但作用強(qiáng)度和作用時(shí)間不同。
藥理作用和作用機(jī)制
胰島βc上有磺脲受體
d+r→dr→阻滯atp敏感鉀通過(guò)，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用
↑胰島素釋放［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
1. 降血糖作用：
對(duì)正常人及胰島功能尚未完全喪失者均有效。
1）刺激胰島βc釋放胰島素
2）↓肝臟對(duì)胰島素的水解速度
3）增敏胰島對(duì)葡萄糖的刺激反應(yīng)
4）○一胰高血糖素分泌
5）↑靶c對(duì)胰島素的敏感性
6）↑胰島素受體數(shù)目和親和力。
2.抗利尿作用：
格列本脲和氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素分泌，對(duì)尿崩癥有效。
臨床應(yīng)用：
非胰島素依賴型糖尿病且飲食控制無(wú)效的輕、中型病例。
不宜用于依賴型
不良反應(yīng)：
1. 低血糖：長(zhǎng)效者多見(jiàn) 注射g、s
肝、腎功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。
2. 消化系統(tǒng)：
膽汁淤滯性黃疸。
肝損、少數(shù)、定期檢查。
3. 造血系統(tǒng)：
w、b、c↓多見(jiàn)，定期復(fù)查。
4.皮膚損害：
過(guò)敏性皮炎等
5.c.n.s：
氯磺丙脲大劑量時(shí)
精神錯(cuò)亂，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)等。
雙胍類
二甲雙胍（甲福明） metformin
苯乙雙胍（苯乙福明） phenformin
機(jī)制：
1） ○一糖元異生。
2） ↓肝內(nèi)葡萄糖的生成。
3） ↑組織對(duì)g.s的敏感性
4） ○+組織對(duì)g.s的攝取
5） ↓腸道對(duì)g.s的吸收
臨床應(yīng)用：
單獨(dú)用于ii型糖尿病、肥胖者
與磺脲類合用于對(duì)磺脲類療效不滿意者
對(duì)i型者，在胰島素治療過(guò)程中血糖明顯不穩(wěn)定者，可加用雙胍類。
不良反應(yīng)：
1. 胃腸道：有金屬味、注意緩慢增加劑量，餐時(shí)服，發(fā)生率可↓。
2. 過(guò)敏
3. 乳酸血癥：少見(jiàn)、嚴(yán)重
α-葡萄糖苷酶抑制藥
阿卡波糖acarbose 伏格列波糖 米格列醇
作用：弱
在小腸粘膜刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延緩葡萄糖的生成及吸收。
作為輔助用藥。
應(yīng)用：
1）輕ii型在飲食治療基礎(chǔ)上加用；
2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的ii型者。
3）胰島素治療而血糖波動(dòng)大的i型者。
胰島素增敏藥
羅格列酮 rosiglitazone
吡格列酮 pioglitazone
環(huán)格列酮 ciglitazone
恩格列酮 englitazone
對(duì)ii型及心血管并發(fā)癥有較顯著效果。
羅格列酮 rosiglitazone
作用：
↑外周組織器官對(duì)胰島素的敏感性。
為細(xì)胞核過(guò)氧化物酶體增殖活化受體（pparr）選擇性激動(dòng)藥。
藥物與該受體結(jié)合后→激活胰島素反應(yīng)基因→調(diào)節(jié)基因活化：
①↑胰島素的敏感性；
②↓肝臟葡萄糖生成；
③↑肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。
應(yīng)用：
用于有胰島素抵抗者
ii型患者
可與其他口服降糖藥合用
6-12周產(chǎn)生大效應(yīng)
不良反應(yīng)：
活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯↑者禁用
應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功能
餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥
瑞格列奈 repaglinide
特點(diǎn)： 快15＇起效，1h達(dá)峰值
t1/2 1h
餐前用藥
應(yīng)用：
ii型 老年人
但18歲以下，75歲以上不用。