第十五章 生物藥劑學(xué)
一、概述
（一）生物藥劑學(xué)的概念
生 物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥效（包括 療效、副作用和毒性）之間關(guān)系的一門藥劑學(xué)分支學(xué)科，從20世紀(jì)60年代開(kāi)始已經(jīng)得到了深入的發(fā)展，為客觀評(píng)價(jià)制劑的處方設(shè)計(jì)、質(zhì)控方法和生產(chǎn)工藝以及臨 床合理用藥提供了科學(xué)的依據(jù)。
生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素，不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素，主要有：
①藥物的某些化學(xué)性質(zhì)
②藥物的某些物理性質(zhì)
③藥物制劑的處方組成
藥物的劑型及用藥方法
④藥物的劑型及用藥方法
⑤制劑的工藝過(guò)程
生物藥劑學(xué)中的生物因素包括：①種族差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異；⑤生理與病理?xiàng)l件的差異
（二）生物膜的結(jié)構(gòu)
體內(nèi)具有吸收功能的主要組織為上皮組織，它是由上皮細(xì)胞組成的，上皮細(xì)胞膜是一種生物膜，其構(gòu)造和性質(zhì)決定藥物吸收的難易程度。
在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層。
（三）藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理
1.被動(dòng)擴(kuò)散（passive diffusion）
被 動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)是：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴(kuò)散過(guò)程不需要載體，也不消耗能量，故也 稱為單純擴(kuò)散。膜對(duì)通過(guò)的物質(zhì)無(wú)特殊選擇性，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。
被動(dòng)擴(kuò)散有二條途徑：①溶解擴(kuò)散；②限制擴(kuò)散。
2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）
一 些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有如下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要 消耗機(jī)體能量，能量的來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn) 象；⑤受代謝抑制劑的影響，⑥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性。
3.促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion）
促 進(jìn)擴(kuò)散又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)（meadiated transport）或易化擴(kuò)散，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。促進(jìn)擴(kuò)散具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種 特征：有飽和現(xiàn)象，與被動(dòng)擴(kuò)散不同之處在于：促進(jìn)擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散。
4.胞飲作用
胞飲作用是細(xì)胞攝取藥物的另一種形式，主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，稱為胞飲。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按胞飲方式吸收。
二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素
（一）藥物在胃腸道的吸收
吸 收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過(guò)程以外，非血管內(nèi)給藥等都存在吸收過(guò)程。藥物在胃中的 吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主。是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主。
（二）影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
1.胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響
胃 液pH變化，可使弱酸性藥物在胃中吸收發(fā)生變化。藥物吸收部位的pH值對(duì)很多藥物，特別是有機(jī)弱酸或弱堿類藥物的吸收至關(guān)重要。大多數(shù)有機(jī)藥物都是弱酸性 或弱堿性物質(zhì)，消化道中的不同pH或其變化，都會(huì)影響藥物的解離狀態(tài)，從而影響藥物制劑的吸收和生物利用度。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促 系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
膽汁中的的膽酸鹽對(duì)難溶性藥物有增溶作用，可促進(jìn)吸收，但與新霉素和卡那霉素等生成不溶性物質(zhì)而影響吸收。
2.胃排空對(duì)吸收的影響
（1）胃排空速率 胃排空速率表觀為一級(jí)速度過(guò)程：
影響胃排空速率的因素很多，與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。黏度低，滲透壓低時(shí)，一般胃排空速率較大；稀的軟體食物比稠的或固體食物的胃排空快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物、麻醉藥物時(shí)，胃排空速率都可下降。
胃 排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。由于大多數(shù)藥物在小腸中吸收好，胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效 時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速率快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸 收；若飯后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。
3.胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的
胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，有利于胃中藥物的吸收，小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。
4.循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響
循 環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑的流量的大小都對(duì)藥物吸收及血藥濃度產(chǎn)生影響。在胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過(guò)的藥物具有強(qiáng)烈 的代謝作用，所謂的藥物“首過(guò)作用”，藥物的首過(guò)作用愈大，藥物被代射的越多，其有效血藥濃度下降也愈大，藥效受到明顯的影響。
在胃的吸收中，血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)，也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首過(guò)作用的影響，因而對(duì)在肝臟中首過(guò)作用強(qiáng)的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有很大的臨床意義。
5.食物對(duì)吸收的影響
食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；
當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠促進(jìn)膽汁分泌，增加血液循環(huán)，特別是能增加淋巴液的流速，有時(shí)對(duì)溶解度制別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。
（三）影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響
未 解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH 直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的 油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假說(shuō)，被稱為pH分配假說(shuō)。其關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch緩沖 方程式表示：
弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利用吸收。
除了強(qiáng)堿 性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說(shuō)相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH人配假說(shuō)相吻合。一般情況下，小腸中的吸收 比pH分配假說(shuō)預(yù)測(cè)的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大在的表面積，另外解離型藥物也能通過(guò)細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對(duì)于兩性藥物，則 在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收。
2.藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響
固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過(guò)崩解、釋 放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過(guò)程往往成為吸收過(guò)程的限 速階段，溶出速度的理論依據(jù)是Noyes-Whitney的擴(kuò)散理論，按下列方程式表示：
藥物的溶出速度與S（即藥物的表面積）、Cs（即藥物的溶解度）和K（即溶出速率常數(shù)）成正比。故對(duì)于溶解度小的藥物制成的片劑或其他固體劑型，各國(guó)藥典常規(guī)定測(cè)定溶出速度，作為體外控制質(zhì)量的方法之一。
（1）粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響 藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。
在胃液中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等、對(duì)胃腸刺激性強(qiáng)的藥物如呋喃 啶等，不宜采用微粉化技術(shù)制備制劑。
（2）多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響 各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。
（3）溶劑化物對(duì)藥物溶出速度的影響 一般溶出速率大小順序?yàn)椋河袡C(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物。
（4）成鹽對(duì)藥物溶出速度的影響 難溶性的弱酸制成鉀鹽或鈉鹽、難溶性弱堿制成鹽酸鹽或其它強(qiáng)酸鹽后，由于溶解度增加，能夠在胃腸液中迅速溶解，可使制劑的溶出速度增大，生物利用度提高
3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響
某些藥物由于胃腸道pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。
4.藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響
劑 型是藥物應(yīng)用的必要形式，藥物的藥理作用必須通過(guò)劑型才能發(fā)揮效用。同一藥物經(jīng)加工制成不同的劑型后，往往可以呈現(xiàn)不同的效應(yīng)，如藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng) 度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。由于劑型不同，用藥部位及給藥途徑不同，可以影響到藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程，從而影響到藥理效應(yīng)。
靜脈注射藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過(guò)程，發(fā)揮藥理作用最快，可以認(rèn)為藥物被機(jī)體利用。口服制劑吸收后必須通過(guò)肝臟，其中一 部分藥物受到肝臟中的藥物代謝酶代謝后，再進(jìn)入體循環(huán)，吸收總量低于靜脈注射給藥；肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量多；氣 霧劑可以通過(guò)肺部吸收，被吸收的藥物不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免首過(guò)作用，栓劑、舌下片、鼻腔給藥劑型等經(jīng)黏膜給藥制劑可經(jīng)吸收部位血液循環(huán)直接進(jìn)入 體循環(huán)，也可繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。
三、藥物的非胃腸道吸收
（一）注射部位吸收
注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用率比較高。
如難溶性藥物采用非水溶劑、藥物混懸液等，注射后在局部組織形成貯庫(kù)，緩慢釋放。皮下與皮內(nèi)注射時(shí)由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間進(jìn)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射吸收差。
藥物的理化性質(zhì)能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過(guò)毛細(xì)血管吸收，分子量大的主要通過(guò)淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤?水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液。
（二）肺部吸收
巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首過(guò)效應(yīng)影響。
呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程。藥物的脂溶性、油水分配系數(shù)和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收、水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對(duì)較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2~10μm的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2~3μm的粒子可到達(dá)肺部，
（三）鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點(diǎn)有：①鼻黏膜內(nèi)的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；②可避開(kāi)肝臟的首過(guò)作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；③吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；④鼻腔內(nèi)給藥方便易行。
（四）口腔黏膜吸收
流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)作用。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首過(guò)作用強(qiáng)或在胃腸道中易隆解的藥物，舌下給藥生物利用度顯著提高。
頰黏膜給藥近年來(lái)受到重視，主要原因在于能夠避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過(guò)口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散，親脂性藥物由于分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，很難透過(guò)細(xì)胞脂質(zhì)屏障，大多數(shù)弱酸和弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配學(xué)說(shuō)。
（五）陰道黏膜吸收
藥物通過(guò)陰道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主。
一、概述
（一）生物藥劑學(xué)的概念
生 物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥效（包括 療效、副作用和毒性）之間關(guān)系的一門藥劑學(xué)分支學(xué)科，從20世紀(jì)60年代開(kāi)始已經(jīng)得到了深入的發(fā)展，為客觀評(píng)價(jià)制劑的處方設(shè)計(jì)、質(zhì)控方法和生產(chǎn)工藝以及臨 床合理用藥提供了科學(xué)的依據(jù)。
生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素，不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素，主要有：
①藥物的某些化學(xué)性質(zhì)
②藥物的某些物理性質(zhì)
③藥物制劑的處方組成
藥物的劑型及用藥方法
④藥物的劑型及用藥方法
⑤制劑的工藝過(guò)程
生物藥劑學(xué)中的生物因素包括：①種族差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異；⑤生理與病理?xiàng)l件的差異
（二）生物膜的結(jié)構(gòu)
體內(nèi)具有吸收功能的主要組織為上皮組織，它是由上皮細(xì)胞組成的，上皮細(xì)胞膜是一種生物膜，其構(gòu)造和性質(zhì)決定藥物吸收的難易程度。
在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層。
（三）藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理
1.被動(dòng)擴(kuò)散（passive diffusion）
被 動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)是：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴(kuò)散過(guò)程不需要載體，也不消耗能量，故也 稱為單純擴(kuò)散。膜對(duì)通過(guò)的物質(zhì)無(wú)特殊選擇性，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。
被動(dòng)擴(kuò)散有二條途徑：①溶解擴(kuò)散；②限制擴(kuò)散。
2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）
一 些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有如下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要 消耗機(jī)體能量，能量的來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn) 象；⑤受代謝抑制劑的影響，⑥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性。
3.促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion）
促 進(jìn)擴(kuò)散又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)（meadiated transport）或易化擴(kuò)散，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。促進(jìn)擴(kuò)散具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種 特征：有飽和現(xiàn)象，與被動(dòng)擴(kuò)散不同之處在于：促進(jìn)擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散。
4.胞飲作用
胞飲作用是細(xì)胞攝取藥物的另一種形式，主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，稱為胞飲。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按胞飲方式吸收。
二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素
（一）藥物在胃腸道的吸收
吸 收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過(guò)程以外，非血管內(nèi)給藥等都存在吸收過(guò)程。藥物在胃中的 吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主。是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主。
（二）影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
1.胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響
胃 液pH變化，可使弱酸性藥物在胃中吸收發(fā)生變化。藥物吸收部位的pH值對(duì)很多藥物，特別是有機(jī)弱酸或弱堿類藥物的吸收至關(guān)重要。大多數(shù)有機(jī)藥物都是弱酸性 或弱堿性物質(zhì)，消化道中的不同pH或其變化，都會(huì)影響藥物的解離狀態(tài)，從而影響藥物制劑的吸收和生物利用度。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促 系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
膽汁中的的膽酸鹽對(duì)難溶性藥物有增溶作用，可促進(jìn)吸收，但與新霉素和卡那霉素等生成不溶性物質(zhì)而影響吸收。
2.胃排空對(duì)吸收的影響
（1）胃排空速率 胃排空速率表觀為一級(jí)速度過(guò)程：
影響胃排空速率的因素很多，與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。黏度低，滲透壓低時(shí)，一般胃排空速率較大；稀的軟體食物比稠的或固體食物的胃排空快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物、麻醉藥物時(shí)，胃排空速率都可下降。
胃 排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。由于大多數(shù)藥物在小腸中吸收好，胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效 時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速率快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸 收；若飯后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。
3.胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的
胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，有利于胃中藥物的吸收，小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。
4.循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響
循 環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑的流量的大小都對(duì)藥物吸收及血藥濃度產(chǎn)生影響。在胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過(guò)的藥物具有強(qiáng)烈 的代謝作用，所謂的藥物“首過(guò)作用”，藥物的首過(guò)作用愈大，藥物被代射的越多，其有效血藥濃度下降也愈大，藥效受到明顯的影響。
在胃的吸收中，血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)，也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首過(guò)作用的影響，因而對(duì)在肝臟中首過(guò)作用強(qiáng)的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有很大的臨床意義。
5.食物對(duì)吸收的影響
食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；
當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠促進(jìn)膽汁分泌，增加血液循環(huán)，特別是能增加淋巴液的流速，有時(shí)對(duì)溶解度制別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。
（三）影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響
未 解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH 直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的 油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假說(shuō)，被稱為pH分配假說(shuō)。其關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch緩沖 方程式表示：
弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利用吸收。
除了強(qiáng)堿 性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說(shuō)相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH人配假說(shuō)相吻合。一般情況下，小腸中的吸收 比pH分配假說(shuō)預(yù)測(cè)的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大在的表面積，另外解離型藥物也能通過(guò)細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對(duì)于兩性藥物，則 在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收。
2.藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響
固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過(guò)崩解、釋 放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過(guò)程往往成為吸收過(guò)程的限 速階段，溶出速度的理論依據(jù)是Noyes-Whitney的擴(kuò)散理論，按下列方程式表示：
藥物的溶出速度與S（即藥物的表面積）、Cs（即藥物的溶解度）和K（即溶出速率常數(shù)）成正比。故對(duì)于溶解度小的藥物制成的片劑或其他固體劑型，各國(guó)藥典常規(guī)定測(cè)定溶出速度，作為體外控制質(zhì)量的方法之一。
（1）粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響 藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。
在胃液中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等、對(duì)胃腸刺激性強(qiáng)的藥物如呋喃 啶等，不宜采用微粉化技術(shù)制備制劑。
（2）多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響 各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。
（3）溶劑化物對(duì)藥物溶出速度的影響 一般溶出速率大小順序?yàn)椋河袡C(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物。
（4）成鹽對(duì)藥物溶出速度的影響 難溶性的弱酸制成鉀鹽或鈉鹽、難溶性弱堿制成鹽酸鹽或其它強(qiáng)酸鹽后，由于溶解度增加，能夠在胃腸液中迅速溶解，可使制劑的溶出速度增大，生物利用度提高
3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響
某些藥物由于胃腸道pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。
4.藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響
劑 型是藥物應(yīng)用的必要形式，藥物的藥理作用必須通過(guò)劑型才能發(fā)揮效用。同一藥物經(jīng)加工制成不同的劑型后，往往可以呈現(xiàn)不同的效應(yīng)，如藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng) 度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。由于劑型不同，用藥部位及給藥途徑不同，可以影響到藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程，從而影響到藥理效應(yīng)。
靜脈注射藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過(guò)程，發(fā)揮藥理作用最快，可以認(rèn)為藥物被機(jī)體利用。口服制劑吸收后必須通過(guò)肝臟，其中一 部分藥物受到肝臟中的藥物代謝酶代謝后，再進(jìn)入體循環(huán)，吸收總量低于靜脈注射給藥；肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量多；氣 霧劑可以通過(guò)肺部吸收，被吸收的藥物不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免首過(guò)作用，栓劑、舌下片、鼻腔給藥劑型等經(jīng)黏膜給藥制劑可經(jīng)吸收部位血液循環(huán)直接進(jìn)入 體循環(huán)，也可繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。
三、藥物的非胃腸道吸收
（一）注射部位吸收
注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用率比較高。
如難溶性藥物采用非水溶劑、藥物混懸液等，注射后在局部組織形成貯庫(kù)，緩慢釋放。皮下與皮內(nèi)注射時(shí)由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間進(jìn)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射吸收差。
藥物的理化性質(zhì)能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過(guò)毛細(xì)血管吸收，分子量大的主要通過(guò)淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤?水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液。
（二）肺部吸收
巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首過(guò)效應(yīng)影響。
呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程。藥物的脂溶性、油水分配系數(shù)和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收、水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對(duì)較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2~10μm的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2~3μm的粒子可到達(dá)肺部，
（三）鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點(diǎn)有：①鼻黏膜內(nèi)的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；②可避開(kāi)肝臟的首過(guò)作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；③吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；④鼻腔內(nèi)給藥方便易行。
（四）口腔黏膜吸收
流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)作用。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首過(guò)作用強(qiáng)或在胃腸道中易隆解的藥物，舌下給藥生物利用度顯著提高。
頰黏膜給藥近年來(lái)受到重視，主要原因在于能夠避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過(guò)口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散，親脂性藥物由于分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，很難透過(guò)細(xì)胞脂質(zhì)屏障，大多數(shù)弱酸和弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配學(xué)說(shuō)。
（五）陰道黏膜吸收
藥物通過(guò)陰道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主。