第十六章 藥物動力學
第一節(jié) 概述
一、藥物動力學的概念
藥物動力學（Pharmcokinetics）是研究藥物體內藥量隨時間變化規(guī)律的科學。
藥物動力學對指導新藥設計，優(yōu)化給藥方案，改進劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經發(fā)揮了重大作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關系
因為大多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應間呈平行關系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對了解藥理作用強度的變化極為重要，這是藥物動力學研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
（一）隔室模型
藥物的體內過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學方法模擬藥物體內過程而建立起來的數(shù)學模型，稱為藥物動力學模型。
藥物在體內的轉運可看成是藥物在隔室間的轉運，這種理論稱為隔室模型理論。
隔室的概念比較抽象，無生理學和解剖學的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據組織、器官、血液供應多數(shù)和藥物分布轉運速度的快慢而確定的。
1.單隔室模型
即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學上的所謂“均一”狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。
2.二隔室模型
二 隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所 組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應不豐富的組織、器官等組成，體內藥物向這些組織的分布較慢，需要較 長時間才能達到分布上的平衡。 www.med66.com
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。
（二）消除速度常數(shù)
消除是指體內藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內消除的快與慢。
藥物從體內消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據各個途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time）簡稱半衰期，即體內藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關系為：
因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內消除慢、滯留時間長。
一 般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰 期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝腎器官病變時給藥方案調整都有較高的應用價值。
根據半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。
（四）清除率
整個機體（或機體內某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內某些消除器官、組織）在單位時間內消除掉相當于多少體積的流經血液中的藥物。
Cl=（-dX-dt）/C=KV
從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl 這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學意義。
2. 單室模型靜脈注射給藥
一、血藥濃度法進行藥物動力學分析 [醫(yī) 學教育網 搜集整理]
（一）藥物動力學議程的建立
靜脈注射給藥后，由于藥物的體內過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內藥量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
將式16-4積分
X=X0e-Kt
logX=（-K/2.303）t +logX0
單室單劑量靜脈注射給藥后體內藥量隨時間變化的關系式，
logC=（-K/2.303）t+logC0
由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/K；
二、尿藥數(shù)據法進行藥物動力學分析
用尿藥數(shù)據法求算動力學參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。
1.尿藥排泄速度法
log（dXu/dt）=（-K/2.303）t+logKeX0
K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K.
2.總量減量法 總量減量法又稱虧量法，
Xu=KeX0（1-e-Kt）/K
log（X∞u-Xu）=（-K/2.303）t+logX∞u
總 量減量法與尿藥速度法均可用來求算動力學參數(shù)K和Ke.速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比 較敏感，實驗數(shù)據波動大，有時難以估算參數(shù)?？偭繙p量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減 量法比尿藥速度法估算的動力學參數(shù)準確。
3.單室模型靜脈滴注給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方程
藥物恒速靜脈滴注時體內藥量的變化速度為： www.med66.com
dX/dt=K0-KX
X=K0（1-e-Kt）/K
單室模型恒速靜脈滴注體內藥量與時間的關系式，用血藥濃度表示則為：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度
即滴注速度等于消除速度，這時的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度
Css=K0/VK
隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。
從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。
Xss=K0/K
穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度和體內藥量皆保持恒定不變。
三、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)
t時間體內血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss，即：
fss=C/Css
n=-3.323log（1-fss）
血藥濃度相當于穩(wěn)態(tài)的分數(shù)，或欲達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分數(shù)所需滴注的時間。但不論何種藥物，達穩(wěn)態(tài)相同分數(shù)所需的半衰期個數(shù)n相同。
四、靜滴停止后計算動力學參數(shù)
（一）穩(wěn)態(tài)后停滴
此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化，血藥濃度的經時過程方程式為：
logC=（-K/2.303）t+log（K0/VK）
（二）穩(wěn)態(tài)前停滴
在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，
五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥
許 多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點，通常是先靜脈注射一個較大的劑 量，使血藥濃度C立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。
X=K0/K
靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài)，則體內藥量在整個過程中是恒定的。
4. 單室模型血管外給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方法 [醫(yī) 學教育網 搜集整理]
單室模型血管外給藥的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 （e-Kt-e-Kat）/ V（Ka-K）
（一）消除速度常數(shù)K的求算
（二）殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)
（三）達峰時間和血藥濃度的求算
血管外給藥后，血藥濃度時間曲線為一單峰曲線，在峰的左側為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲線下面積的求算
血藥濃度-時間曲線下的面積AUC，是藥物動力學的重要參數(shù)。
AUC=FX0/KV
第一節(jié) 概述
一、藥物動力學的概念
藥物動力學（Pharmcokinetics）是研究藥物體內藥量隨時間變化規(guī)律的科學。
藥物動力學對指導新藥設計，優(yōu)化給藥方案，改進劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經發(fā)揮了重大作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關系
因為大多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應間呈平行關系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對了解藥理作用強度的變化極為重要，這是藥物動力學研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
（一）隔室模型
藥物的體內過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學方法模擬藥物體內過程而建立起來的數(shù)學模型，稱為藥物動力學模型。
藥物在體內的轉運可看成是藥物在隔室間的轉運，這種理論稱為隔室模型理論。
隔室的概念比較抽象，無生理學和解剖學的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據組織、器官、血液供應多數(shù)和藥物分布轉運速度的快慢而確定的。
1.單隔室模型
即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學上的所謂“均一”狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。
2.二隔室模型
二 隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所 組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應不豐富的組織、器官等組成，體內藥物向這些組織的分布較慢，需要較 長時間才能達到分布上的平衡。 www.med66.com
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。
（二）消除速度常數(shù)
消除是指體內藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內消除的快與慢。
藥物從體內消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據各個途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time）簡稱半衰期，即體內藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關系為：
因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內消除慢、滯留時間長。
一 般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰 期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝腎器官病變時給藥方案調整都有較高的應用價值。
根據半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。
（四）清除率
整個機體（或機體內某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內某些消除器官、組織）在單位時間內消除掉相當于多少體積的流經血液中的藥物。
Cl=（-dX-dt）/C=KV
從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl 這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學意義。
2. 單室模型靜脈注射給藥
一、血藥濃度法進行藥物動力學分析 [醫(yī) 學教育網 搜集整理]
（一）藥物動力學議程的建立
靜脈注射給藥后，由于藥物的體內過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內藥量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
將式16-4積分
X=X0e-Kt
logX=（-K/2.303）t +logX0
單室單劑量靜脈注射給藥后體內藥量隨時間變化的關系式，
logC=（-K/2.303）t+logC0
由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/K；
二、尿藥數(shù)據法進行藥物動力學分析
用尿藥數(shù)據法求算動力學參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。
1.尿藥排泄速度法
log（dXu/dt）=（-K/2.303）t+logKeX0
K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K.
2.總量減量法 總量減量法又稱虧量法，
Xu=KeX0（1-e-Kt）/K
log（X∞u-Xu）=（-K/2.303）t+logX∞u
總 量減量法與尿藥速度法均可用來求算動力學參數(shù)K和Ke.速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比 較敏感，實驗數(shù)據波動大，有時難以估算參數(shù)?？偭繙p量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減 量法比尿藥速度法估算的動力學參數(shù)準確。
3.單室模型靜脈滴注給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方程
藥物恒速靜脈滴注時體內藥量的變化速度為： www.med66.com
dX/dt=K0-KX
X=K0（1-e-Kt）/K
單室模型恒速靜脈滴注體內藥量與時間的關系式，用血藥濃度表示則為：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度
即滴注速度等于消除速度，這時的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度
Css=K0/VK
隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。
從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。
Xss=K0/K
穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度和體內藥量皆保持恒定不變。
三、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)
t時間體內血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss，即：
fss=C/Css
n=-3.323log（1-fss）
血藥濃度相當于穩(wěn)態(tài)的分數(shù)，或欲達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分數(shù)所需滴注的時間。但不論何種藥物，達穩(wěn)態(tài)相同分數(shù)所需的半衰期個數(shù)n相同。
四、靜滴停止后計算動力學參數(shù)
（一）穩(wěn)態(tài)后停滴
此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化，血藥濃度的經時過程方程式為：
logC=（-K/2.303）t+log（K0/VK）
（二）穩(wěn)態(tài)前停滴
在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，
五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥
許 多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點，通常是先靜脈注射一個較大的劑 量，使血藥濃度C立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。
X=K0/K
靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài)，則體內藥量在整個過程中是恒定的。
4. 單室模型血管外給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方法 [醫(yī) 學教育網 搜集整理]
單室模型血管外給藥的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 （e-Kt-e-Kat）/ V（Ka-K）
（一）消除速度常數(shù)K的求算
（二）殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)
（三）達峰時間和血藥濃度的求算
血管外給藥后，血藥濃度時間曲線為一單峰曲線，在峰的左側為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲線下面積的求算
血藥濃度-時間曲線下的面積AUC，是藥物動力學的重要參數(shù)。
AUC=FX0/KV