第16章 藥物動力學(xué)
第一節(jié) 概述
一、藥物動力學(xué)的概念
藥物動力學(xué)（Pharmcokinetics）是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)。
藥物動力學(xué)對指導(dǎo)新藥設(shè)計，優(yōu)化給藥方案，改進劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關(guān)系
因為大多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)間呈平行關(guān)系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對了解藥理作用強度的變化極為重要，這是藥物動力學(xué)研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
（一）隔室模型
藥物的體內(nèi)過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立起來的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動力學(xué)模型。
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可看成是藥物在隔室間的轉(zhuǎn)運，這種理論稱為隔室模型理論。
隔室的概念比較抽象，無生理學(xué)和解剖學(xué)的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據(jù)組織、器官、血液供應(yīng)多數(shù)和藥物分布轉(zhuǎn)運速度的快慢而確定的。
1.單隔室模型
即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學(xué)上的所謂"均一"狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。
2.二隔室模型
二隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應(yīng)不豐富的組織、器官等組成，體內(nèi)藥物向這些組織的分布較慢，需要較長時間才能達到分布上的平衡。
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。
（二）消除速度常數(shù)
消除是指體內(nèi)藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內(nèi)消除的快與慢。
藥物從體內(nèi)消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據(jù)各個途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time）簡稱半衰期，即體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關(guān)系為：
因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內(nèi)消除慢、滯留時間長。
一般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝腎器官病變時給藥方案調(diào)整都有較高的應(yīng)用價值。
根據(jù)半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。
（四）清除率
整個機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）在單位時間內(nèi)消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。
Cl=（-dX-dt）/C=KV
從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl 這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學(xué)意義。
2. 單室模型靜脈注射給藥
一、血藥濃度法進行藥物動力學(xué)分析
（一）藥物動力學(xué)議程的建立
靜脈注射給藥后，由于藥物的體內(nèi)過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
將式16-4積分
X=X0e-Kt
logX=（-K/2.303）t +logX0
單室單劑量靜脈注射給藥后體內(nèi)藥量隨時間變化的關(guān)系式，
logC=（-K/2.303）t+logC0
由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/K.二、尿藥數(shù)據(jù)法進行藥物動力學(xué)分析
用尿藥數(shù)據(jù)法求算動力學(xué)參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。
1.尿藥排泄速度法
log（dXu/dt）=（-K/2.303）t+logKeX0
K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K.
2.總量減量法 總量減量法又稱虧量法，
Xu=KeX0（1-e-Kt）/K
log（X∞u-Xu）=（-K/2.303）t+logX∞u
總量減量法與尿藥速度法均可用來求算動力學(xué)參數(shù)K和Ke.速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比較敏感，實驗數(shù)據(jù)波動大，有時難以估算參數(shù)。總量減量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減量法比尿藥速度法估算的動力學(xué)參數(shù)準確。
3.
單室模型靜脈滴注給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學(xué)方程
藥物恒速靜脈滴注時體內(nèi)藥量的變化速度為：
dX/dt=K0-KX
X=K0（1-e-Kt）/K
單室模型恒速靜脈滴注體內(nèi)藥量與時間的關(guān)系式，用血藥濃度表示則為：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度
即滴注速度等于消除速度，這時的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度
Css=K0/VK
隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。
從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。
Xss=K0/K
穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度和體內(nèi)藥量皆保持恒定不變。
三、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
t時間體內(nèi)血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss，即：
fss=C/Css
n=-3.323log（1-fss）www.med66.com
血藥濃度相當于穩(wěn)態(tài)的分數(shù)，或欲達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分數(shù)所需滴注的時間。但不論何種藥物，達穩(wěn)態(tài)相同分數(shù)所需的半衰期個數(shù)n相同。
四、靜滴停止后計算動力學(xué)參數(shù)
（一）穩(wěn)態(tài)后停滴
此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化，血藥濃度的經(jīng)時過程方程式為：
logC=（-K/2.303）t+log（K0/VK）
（二）穩(wěn)態(tài)前停滴
在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內(nèi)血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，
五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥
許多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點，通常是先靜脈注射一個較大的劑量，使血藥濃度C立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。
X=K0/K
靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài)，則體內(nèi)藥量在整個過程中是恒定的。
4. 單室模型血管外給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學(xué)方法
單室模型血管外給藥的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 （e-Kt-e-Kat）/ V（Ka-K）
（一）消除速度常數(shù)K的求算
（二）殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)
（三）達峰時間和血藥濃度的求算
血管外給藥后，血藥濃度時間曲線為一單峰曲線，在峰的左側(cè)為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側(cè)為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲線下面積的求算
血藥濃度-時間曲線下的面積AUC，是藥物動力學(xué)的重要參數(shù)。
AUC=FX0/KV 5.多劑量給藥
6.單室模型靜脈注射
二、達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時間關(guān)系式
三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度
穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)血藥濃度（C∞）max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（C∞）max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時的一個劑量間隔內(nèi)（即從0→τ）的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時間τ的比值。
（一）單室模型靜脈注射
單室模型藥物靜脈注射達穩(wěn)態(tài)時，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為
從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。
（二）單室模型血管外給藥
根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：
五、首劑量與維持劑量
在多劑量給藥時，達穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時間，因此希望第一次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。
2. 非線性藥物動力學(xué)和統(tǒng)計矩法
一、非線性藥物動力學(xué)
線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當劑量改變時，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時間曲線下總面積與劑量成正比等。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
非線性動力學(xué)是在藥物濃度超過某一界，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的?？梢杂妹枋雒傅膭恿W(xué)方程式即的米氏方程（Michaelis-Menten）來進行研究。
該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進行，所以這些過程具有專屬性強的特點。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動力學(xué)特征。
3. 生物利用度和藥物動力學(xué)模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。www.med66.com
藥物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標之一，也是新藥研究的一項重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
（一）吸收速度
①可用血藥濃度-時間曲線上到達峰濃度的時間達峰時（tmax）來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得Ka.
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分數(shù)對時間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分數(shù)對數(shù)-時間作圖法），本法適用于雙室模型。
（二）吸收程度
吸收程度的測定可用試驗制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線下總面積（AUC），
1.絕對生物利用度（absolute bioavailability）
AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線下面積。
2.相對生物利用度（relative bioavailability）
AUC試驗為試驗樣品血藥濃度-時間曲線下面積，AUC參比為標準制劑血藥濃度-時間曲線下面積。
AUC的求法：
（三）生物利用度和生物等效性試驗設(shè)計與原則
1.物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強；②靈敏度高；③精密度好；④準確度高；⑤標準曲線應(yīng)覆蓋整個待測的濃度范圍，不得外推。
2.普通制劑
1）研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標準體重 ±10%.受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗前兩周至試驗期間停用一切藥物，試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少 18~24例。
2）參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標準參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3）試驗制劑 試驗制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。
4）試驗設(shè)計 對于一個受試制劑，一個標準參比制劑的兩制劑試驗，通常采用雙周期交*隨機試驗設(shè)計，兩個試驗周期至少要間隔活性物的7~10個半衰期，通常為1周。
一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個時相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點，總采樣點不少于11個點，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個點，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個點，如緩、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時間至少應(yīng)為3~5個半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20.
5）服藥劑量的確定 在進行生物利用度研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床用藥劑量。受試制劑的標準參與制劑為等劑量。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
6）研究過程 受試者禁食過夜受試制劑或標準參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時后進統(tǒng)一飲食。
7）藥物動力學(xué)分析 主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t1/2）、峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）和血藥濃度-時間曲線下面積AUC.Cmax 、tmax應(yīng)采用實測值，不得內(nèi)推。
8）生物利用度的計算 生物利用度F應(yīng)用個受試者的AUC0~∞分別計算，并求出其均值±SD.
9）生物利用度與生物等效性評價 受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標準參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。
3.緩釋、控釋制劑
1）單劑量、雙周期交試驗
2）多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究
第十七章藥物制劑的配伍變化與相互作用
重點內(nèi)容
藥物制劑的配伍變化
次重點內(nèi)容
注射劑的配伍變化
考點摘要
本章為本書新增章
一、物理配伍變化【掌】
1.析出沉淀或分層
2.潮解、液化和結(jié)塊
3.分散狀態(tài)或粒徑變化
二、化學(xué)的配伍變化【掌】
1.變色
2.混濁和沉淀
3.產(chǎn)氣
4.分解破壞、療效下降
5.發(fā)生爆炸
三、藥理的配伍變化【掌】：
指藥物配伍使用后，在體內(nèi)過程中相互作用影響，造成的藥理作用變化。
四、注射液配伍變化的主要原因【熟】
1.溶劑組成改變
2.pH值改變
3.緩沖劑
4.離子作用
5.直接反應(yīng)
6.鹽析作用
7.配合量
8.混合的順序
9.反應(yīng)時間
10.氧與二氧化碳的影響
11.光敏感性
12.成分的純度
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)
歷年考題
A型題
1.大多數(shù)藥物吸收的機理是
A.逆濃度關(guān)進行的消耗能量過程
B.消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程 .
C.需要載體，不消耗能量的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
D.不消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
E.有競爭轉(zhuǎn)運現(xiàn)象的被動擴散過程
（答案D）
2.不影響藥物胃腸道吸收的因素是
A.藥物的解離常數(shù)與脂溶性
B.藥物從制劑中的溶出速度
C.藥物的粒度
D.藥物旋光度
E.藥物的晶型
（答案D）
3.不是藥物胃腸道吸收機理的是
A.主動轉(zhuǎn)運
B.促進擴散
C.滲透作用
D.胞飲作用
E.被動擴散
（答案C）
4.下列哪項符合劑量靜脈注射的藥物動力學(xué)規(guī)律
A.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是（Css）max與（css）min的算術(shù)平均值
B.達穩(wěn)態(tài)時每個劑量間隔內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC
C.達穩(wěn)態(tài)時每個劑量間隔內(nèi)的AUC大于單劑量給藥的AUC
D.達穩(wěn)態(tài)時的累積因子與劑量有關(guān)
E.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是（css）max與（Css）min的幾何平均值
（答案B）
5.測得利多卡因的消除速度常數(shù)為0.3465h～，則它的生物半衰期
A.4h
B.1.5h
C.2.0h
D.O.693h
E.1h
（答案C）
6.下列有關(guān)藥物表觀分布溶積的敘述中，敘述正確的是
A.表觀分布容積大，表明藥物在血漿中濃度小
B.表觀分布容積表明藥物在體內(nèi)分布的實際容積
C.表觀分布容積不可能超過體液量
D.表觀分布容積的單位是"升／小時"
E.表現(xiàn)分布容積具有生理學(xué)意義 （答案A）
提示：本章概念與公式眾多，多不好理解，表觀分布溶積的概念和計算是其中最易懂且最容易考到的。
7.靜脈注射某藥，X0=60rag，若初始血藥濃度為15ug／ml，其表觀分布容積V為
A.20L
B.4ml
C.30L
D.4LE.15L
（答案D）
8.下列有關(guān)生物利用度的描述正確的是
A.飯后服用維生素B2將使生物利用度降低
B.無定形藥物的生物利用度大于穩(wěn)定型生物利用度
C.藥物微粉化后都能增加生物利用度
D.藥物脂溶性越大，生物利用度越差
E.藥物水溶性越大，生物利用度越好
（答案B）
9.地高辛的半衰期為40.8h，在體內(nèi)每天消除剩余量百分之幾
A.35.88％
B.40.76％
C.66.52％
D.29.41％
E.87.67％
（答案A）
利用一級藥物動力學(xué)進行半衰期、消除速率常數(shù)、藥的保質(zhì)期、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等靜
算，是考試中為數(shù)不多的可以出計算題的考點之一。
10.假設(shè)藥物消除符合一級動力學(xué)過程，問多少個tl／2藥物消除99.9％
A.4h／2
B.6tl／2
C.8tl／2
D.10h／2
E.12h／2
（答案D）
B型題[1-5]
A.藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴散
B.需要能量
C.借助于載體使非脂溶性藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴散
D.小于膜孔的藥物分子通過膜孔進入細胞膜
E.粘附于細胞膜上的某些藥物隨著細胞膜向內(nèi)凹陷而進入細胞內(nèi)
1.促進擴散
2.胞飲作用
3.被動擴散
4.主動轉(zhuǎn)運
5.膜孔傳運
（答案CEABD）
提示：掌握生物藥劑學(xué)中各種跨膜轉(zhuǎn)運的特點。
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)
歷年考X型題
X型題
1.下述制劑中屬速效制劑的是
A.異丙基腎上腺素氣霧劑
B.硝苯地平控釋微丸
C.腎上腺素注射劑
D.硝酸甘油舌下片
E.磺胺嘧啶混懸劑
（答案ACD）
2.影響胃排空速度的因素是
A.空腹與飽腹
B.藥物因素
C.食物的組成和性質(zhì)
D.藥物的多晶型
E.藥物的油水分配系數(shù)
（答案ABC）
3.某藥肝臟首過作用較大，可選用適宜的劑型是
A.腸溶片劑
B.舌下片劑
C.口服乳劑
D.透皮給藥系統(tǒng)
E.氣霧劑
（答案BDE）
4.下述制劑中屬于速釋制劑的有
A.氣霧劑
B.舌下片
C.經(jīng)皮吸收制劑
D.鼻粘膜給藥
E.靜脈滴注給藥
（答案ABDE）
5.與藥物吸收有關(guān)的生理因素是
A.胃腸道的PH值
B.藥物的pKa
C.食物中的脂肪量
D.藥物的分配系數(shù)
E.藥物在胃腸道的代謝 （答案ACE）
第一節(jié) 概述
一、藥物動力學(xué)的概念
藥物動力學(xué)（Pharmcokinetics）是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)。
藥物動力學(xué)對指導(dǎo)新藥設(shè)計，優(yōu)化給藥方案，改進劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關(guān)系
因為大多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)間呈平行關(guān)系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對了解藥理作用強度的變化極為重要，這是藥物動力學(xué)研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
（一）隔室模型
藥物的體內(nèi)過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立起來的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動力學(xué)模型。
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可看成是藥物在隔室間的轉(zhuǎn)運，這種理論稱為隔室模型理論。
隔室的概念比較抽象，無生理學(xué)和解剖學(xué)的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據(jù)組織、器官、血液供應(yīng)多數(shù)和藥物分布轉(zhuǎn)運速度的快慢而確定的。
1.單隔室模型
即藥物進入體循環(huán)后，迅速地分布于各個組織、器官和體液中，并立即達到分布上的動態(tài)平衡，成為動力學(xué)上的所謂"均一"狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。
2.二隔室模型
二隔室模型是把機體看成藥物分布速度不同的兩個單元組成的體系，一個單元稱為中央室，另一個單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應(yīng)不豐富的組織、器官等組成，體內(nèi)藥物向這些組織的分布較慢，需要較長時間才能達到分布上的平衡。
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機體看成藥物分布速度不同的多個單元組成的體系。
（二）消除速度常數(shù)
消除是指體內(nèi)藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級消除速度常數(shù)，簡稱消除速度常數(shù)，其單位為時間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內(nèi)消除的快與慢。
藥物從體內(nèi)消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據(jù)各個途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個途徑消除藥物的分數(shù)。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time）簡稱半衰期，即體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，以t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關(guān)系為：
因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長，表示它在體內(nèi)消除慢、滯留時間長。
一般地說，正常人的藥物半衰期基本上相似，如果藥物的生物半衰期有改變，表明該個體的消除器官功能有變化。例如腎功能、肝功能低下的患者，其藥物的生物半衰期會明顯延長。測定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥間隔以及肝腎器官病變時給藥方案調(diào)整都有較高的應(yīng)用價值。
根據(jù)半衰期的長短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時，稱為長半衰期藥物；t1/2>24小時，稱為極長半衰期藥物。
（四）清除率
整個機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機體（或機體內(nèi)某些消除器官、組織）在單位時間內(nèi)消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。
Cl=（-dX-dt）/C=KV
從這個公式可知，機體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl 這個參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時它又具有明確的生理學(xué)意義。
2. 單室模型靜脈注射給藥
一、血藥濃度法進行藥物動力學(xué)分析
（一）藥物動力學(xué)議程的建立
靜脈注射給藥后，由于藥物的體內(nèi)過程只有消除，而消除過程是按一級速度過程進行的，所以藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
將式16-4積分
X=X0e-Kt
logX=（-K/2.303）t +logX0
單室單劑量靜脈注射給藥后體內(nèi)藥量隨時間變化的關(guān)系式，
logC=（-K/2.303）t+logC0
由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/K.二、尿藥數(shù)據(jù)法進行藥物動力學(xué)分析
用尿藥數(shù)據(jù)法求算動力學(xué)參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級速度過程。
1.尿藥排泄速度法
log（dXu/dt）=（-K/2.303）t+logKeX0
K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K.
2.總量減量法 總量減量法又稱虧量法，
Xu=KeX0（1-e-Kt）/K
log（X∞u-Xu）=（-K/2.303）t+logX∞u
總量減量法與尿藥速度法均可用來求算動力學(xué)參數(shù)K和Ke.速度法的優(yōu)點是集尿時間不必像總量減量法那樣長，并且丟失一二份尿樣也無影響，缺點是對誤差因素比較敏感，實驗數(shù)據(jù)波動大，有時難以估算參數(shù)。總量減量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實驗時間長，七個生物半衰期，至少為五個生物半衰期，總量減量法比尿藥速度法估算的動力學(xué)參數(shù)準確。
3.
單室模型靜脈滴注給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學(xué)方程
藥物恒速靜脈滴注時體內(nèi)藥量的變化速度為：
dX/dt=K0-KX
X=K0（1-e-Kt）/K
單室模型恒速靜脈滴注體內(nèi)藥量與時間的關(guān)系式，用血藥濃度表示則為：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度
即滴注速度等于消除速度，這時的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度
Css=K0/VK
隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時間。
從靜滴開始至達穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時間長短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L短）。
Xss=K0/K
穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度和體內(nèi)藥量皆保持恒定不變。
三、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
t時間體內(nèi)血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分數(shù)fss，即：
fss=C/Css
n=-3.323log（1-fss）www.med66.com
血藥濃度相當于穩(wěn)態(tài)的分數(shù)，或欲達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分數(shù)所需滴注的時間。但不論何種藥物，達穩(wěn)態(tài)相同分數(shù)所需的半衰期個數(shù)n相同。
四、靜滴停止后計算動力學(xué)參數(shù)
（一）穩(wěn)態(tài)后停滴
此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化，血藥濃度的經(jīng)時過程方程式為：
logC=（-K/2.303）t+log（K0/VK）
（二）穩(wěn)態(tài)前停滴
在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內(nèi)血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，
五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥
許多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點，通常是先靜脈注射一個較大的劑量，使血藥濃度C立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。
X=K0/K
靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài)，則體內(nèi)藥量在整個過程中是恒定的。
4. 單室模型血管外給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學(xué)方法
單室模型血管外給藥的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 （e-Kt-e-Kat）/ V（Ka-K）
（一）消除速度常數(shù)K的求算
（二）殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)
（三）達峰時間和血藥濃度的求算
血管外給藥后，血藥濃度時間曲線為一單峰曲線，在峰的左側(cè)為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側(cè)為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲線下面積的求算
血藥濃度-時間曲線下的面積AUC，是藥物動力學(xué)的重要參數(shù)。
AUC=FX0/KV 5.多劑量給藥
6.單室模型靜脈注射
二、達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時間關(guān)系式
三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度
穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)血藥濃度（C∞）max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（C∞）max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時的一個劑量間隔內(nèi)（即從0→τ）的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時間τ的比值。
（一）單室模型靜脈注射
單室模型藥物靜脈注射達穩(wěn)態(tài)時，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為
從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。
（二）單室模型血管外給藥
根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：
五、首劑量與維持劑量
在多劑量給藥時，達穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時間，因此希望第一次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。
2. 非線性藥物動力學(xué)和統(tǒng)計矩法
一、非線性藥物動力學(xué)
線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當劑量改變時，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時間曲線下總面積與劑量成正比等。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
非線性動力學(xué)是在藥物濃度超過某一界，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的?？梢杂妹枋雒傅膭恿W(xué)方程式即的米氏方程（Michaelis-Menten）來進行研究。
該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進行，所以這些過程具有專屬性強的特點。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動力學(xué)特征。
3. 生物利用度和藥物動力學(xué)模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。www.med66.com
藥物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標之一，也是新藥研究的一項重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
（一）吸收速度
①可用血藥濃度-時間曲線上到達峰濃度的時間達峰時（tmax）來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得Ka.
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分數(shù)對時間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分數(shù)對數(shù)-時間作圖法），本法適用于雙室模型。
（二）吸收程度
吸收程度的測定可用試驗制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線下總面積（AUC），
1.絕對生物利用度（absolute bioavailability）
AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線下面積。
2.相對生物利用度（relative bioavailability）
AUC試驗為試驗樣品血藥濃度-時間曲線下面積，AUC參比為標準制劑血藥濃度-時間曲線下面積。
AUC的求法：
（三）生物利用度和生物等效性試驗設(shè)計與原則
1.物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強；②靈敏度高；③精密度好；④準確度高；⑤標準曲線應(yīng)覆蓋整個待測的濃度范圍，不得外推。
2.普通制劑
1）研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標準體重 ±10%.受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗前兩周至試驗期間停用一切藥物，試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少 18~24例。
2）參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標準參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3）試驗制劑 試驗制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。
4）試驗設(shè)計 對于一個受試制劑，一個標準參比制劑的兩制劑試驗，通常采用雙周期交*隨機試驗設(shè)計，兩個試驗周期至少要間隔活性物的7~10個半衰期，通常為1周。
一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個時相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點，總采樣點不少于11個點，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個點，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個點，如緩、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時間至少應(yīng)為3~5個半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20.
5）服藥劑量的確定 在進行生物利用度研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床用藥劑量。受試制劑的標準參與制劑為等劑量。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
6）研究過程 受試者禁食過夜受試制劑或標準參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時后進統(tǒng)一飲食。
7）藥物動力學(xué)分析 主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t1/2）、峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）和血藥濃度-時間曲線下面積AUC.Cmax 、tmax應(yīng)采用實測值，不得內(nèi)推。
8）生物利用度的計算 生物利用度F應(yīng)用個受試者的AUC0~∞分別計算，并求出其均值±SD.
9）生物利用度與生物等效性評價 受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標準參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。
3.緩釋、控釋制劑
1）單劑量、雙周期交試驗
2）多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究
第十七章藥物制劑的配伍變化與相互作用
重點內(nèi)容
藥物制劑的配伍變化
次重點內(nèi)容
注射劑的配伍變化
考點摘要
本章為本書新增章
一、物理配伍變化【掌】
1.析出沉淀或分層
2.潮解、液化和結(jié)塊
3.分散狀態(tài)或粒徑變化
二、化學(xué)的配伍變化【掌】
1.變色
2.混濁和沉淀
3.產(chǎn)氣
4.分解破壞、療效下降
5.發(fā)生爆炸
三、藥理的配伍變化【掌】：
指藥物配伍使用后，在體內(nèi)過程中相互作用影響，造成的藥理作用變化。
四、注射液配伍變化的主要原因【熟】
1.溶劑組成改變
2.pH值改變
3.緩沖劑
4.離子作用
5.直接反應(yīng)
6.鹽析作用
7.配合量
8.混合的順序
9.反應(yīng)時間
10.氧與二氧化碳的影響
11.光敏感性
12.成分的純度
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)
歷年考題
A型題
1.大多數(shù)藥物吸收的機理是
A.逆濃度關(guān)進行的消耗能量過程
B.消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程 .
C.需要載體，不消耗能量的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
D.不消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
E.有競爭轉(zhuǎn)運現(xiàn)象的被動擴散過程
（答案D）
2.不影響藥物胃腸道吸收的因素是
A.藥物的解離常數(shù)與脂溶性
B.藥物從制劑中的溶出速度
C.藥物的粒度
D.藥物旋光度
E.藥物的晶型
（答案D）
3.不是藥物胃腸道吸收機理的是
A.主動轉(zhuǎn)運
B.促進擴散
C.滲透作用
D.胞飲作用
E.被動擴散
（答案C）
4.下列哪項符合劑量靜脈注射的藥物動力學(xué)規(guī)律
A.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是（Css）max與（css）min的算術(shù)平均值
B.達穩(wěn)態(tài)時每個劑量間隔內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC
C.達穩(wěn)態(tài)時每個劑量間隔內(nèi)的AUC大于單劑量給藥的AUC
D.達穩(wěn)態(tài)時的累積因子與劑量有關(guān)
E.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是（css）max與（Css）min的幾何平均值
（答案B）
5.測得利多卡因的消除速度常數(shù)為0.3465h～，則它的生物半衰期
A.4h
B.1.5h
C.2.0h
D.O.693h
E.1h
（答案C）
6.下列有關(guān)藥物表觀分布溶積的敘述中，敘述正確的是
A.表觀分布容積大，表明藥物在血漿中濃度小
B.表觀分布容積表明藥物在體內(nèi)分布的實際容積
C.表觀分布容積不可能超過體液量
D.表觀分布容積的單位是"升／小時"
E.表現(xiàn)分布容積具有生理學(xué)意義 （答案A）
提示：本章概念與公式眾多，多不好理解，表觀分布溶積的概念和計算是其中最易懂且最容易考到的。
7.靜脈注射某藥，X0=60rag，若初始血藥濃度為15ug／ml，其表觀分布容積V為
A.20L
B.4ml
C.30L
D.4LE.15L
（答案D）
8.下列有關(guān)生物利用度的描述正確的是
A.飯后服用維生素B2將使生物利用度降低
B.無定形藥物的生物利用度大于穩(wěn)定型生物利用度
C.藥物微粉化后都能增加生物利用度
D.藥物脂溶性越大，生物利用度越差
E.藥物水溶性越大，生物利用度越好
（答案B）
9.地高辛的半衰期為40.8h，在體內(nèi)每天消除剩余量百分之幾
A.35.88％
B.40.76％
C.66.52％
D.29.41％
E.87.67％
（答案A）
利用一級藥物動力學(xué)進行半衰期、消除速率常數(shù)、藥的保質(zhì)期、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等靜
算，是考試中為數(shù)不多的可以出計算題的考點之一。
10.假設(shè)藥物消除符合一級動力學(xué)過程，問多少個tl／2藥物消除99.9％
A.4h／2
B.6tl／2
C.8tl／2
D.10h／2
E.12h／2
（答案D）
B型題[1-5]
A.藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴散
B.需要能量
C.借助于載體使非脂溶性藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴散
D.小于膜孔的藥物分子通過膜孔進入細胞膜
E.粘附于細胞膜上的某些藥物隨著細胞膜向內(nèi)凹陷而進入細胞內(nèi)
1.促進擴散
2.胞飲作用
3.被動擴散
4.主動轉(zhuǎn)運
5.膜孔傳運
（答案CEABD）
提示：掌握生物藥劑學(xué)中各種跨膜轉(zhuǎn)運的特點。
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)
歷年考X型題
X型題
1.下述制劑中屬速效制劑的是
A.異丙基腎上腺素氣霧劑
B.硝苯地平控釋微丸
C.腎上腺素注射劑
D.硝酸甘油舌下片
E.磺胺嘧啶混懸劑
（答案ACD）
2.影響胃排空速度的因素是
A.空腹與飽腹
B.藥物因素
C.食物的組成和性質(zhì)
D.藥物的多晶型
E.藥物的油水分配系數(shù)
（答案ABC）
3.某藥肝臟首過作用較大，可選用適宜的劑型是
A.腸溶片劑
B.舌下片劑
C.口服乳劑
D.透皮給藥系統(tǒng)
E.氣霧劑
（答案BDE）
4.下述制劑中屬于速釋制劑的有
A.氣霧劑
B.舌下片
C.經(jīng)皮吸收制劑
D.鼻粘膜給藥
E.靜脈滴注給藥
（答案ABDE）
5.與藥物吸收有關(guān)的生理因素是
A.胃腸道的PH值
B.藥物的pKa
C.食物中的脂肪量
D.藥物的分配系數(shù)
E.藥物在胃腸道的代謝 （答案ACE）