第十一章 制劑新技術(shù)
重點(diǎn)內(nèi)容
1.微型膠囊的概念和特點(diǎn)
2.包和物的概念和特點(diǎn)
3.固體分散體的概念和特點(diǎn)
次重點(diǎn)內(nèi)容
1.囊材、微囊化方法及微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法
2.包和材料和包和方法
3.固體分散體的載體材料、制備方法、速釋與緩釋原理
考點(diǎn)摘要
第一節(jié) 微型包囊技術(shù)
1、 概述【掌】 將固態(tài)或液態(tài)藥物（稱(chēng)為囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（稱(chēng)為囊材中而形成的微小囊狀物，稱(chēng)為微型膠囊，簡(jiǎn)稱(chēng)微囊，其直徑為 1~5000μm.使藥物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球狀實(shí)體，稱(chēng)為微球，藥物微囊化后主要有以下幾方面特點(diǎn)：【掌】
① 提高藥物的穩(wěn)定性： www.med66.com
② 掩蓋藥物的不良嗅味：
③ 防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性：
④ 控制藥物的釋放：
⑤使液態(tài)藥物固態(tài)化：
⑥ 減少藥物的配伍變化：
⑦ 使藥物濃集干靶區(qū)抗癌藥物制成微囊型靶向制劑，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，降低毒副作用，提高療效。
2、 常用囊材【熟】 [醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
1）.天然高分子囊材：明膠 、阿拉伯膠 、海藻酸鹽 、殼聚糖 、 蛋白類(lèi)
2）.半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素（不溶于水）。
3）.合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解兩類(lèi)囊材。
生物不可降解且不受pH影響的囊材： 聚酰胺、硅橡膠等。
生物不可降解但可在一定pH條件下溶解的囊材： 聚丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇等。
生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA）等。（該類(lèi)共同點(diǎn)：無(wú)毒、成膜性及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高、可用于注射給藥。
3、 微囊化方法【熟】
1）.物理化學(xué)法
（1）單凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚劑，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹藥物成囊的方法。常用的凝聚劑有強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨。
（2）復(fù)凝聚法：系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下，兩種囊材在溶液中將發(fā)生正負(fù)電的結(jié)合而凝聚成囊。經(jīng)常配合使用的帶相反電荷的兩種高分子材料的組合。
（3）溶劑一非溶劑法 將囊材溶于某溶劑中（作為溶劑），然后加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（作為非溶劑），使囊材溶解度降低，引起相分離。
（4）改變溫度法： 本法不需加入凝聚劑，而是通過(guò)控制溫度成囊。常用乙基纖維素作囊材，先在高溫下將其溶解，降溫時(shí)溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法： 從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱(chēng)為液中干燥法，亦稱(chēng)溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程和溶劑蒸發(fā)過(guò)程。
2）.物理機(jī)械法： 制備微囊的物理機(jī)械法有噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、多孔離心法及鍋包衣法（包括空氣懸浮法亦稱(chēng)流化床包衣法）等，噴霧干燥法最常用。
3）.化學(xué)法
（1）界面縮聚法亦稱(chēng)界面聚合法，系將兩種以上不相容的單體分別溶解在分散相和連續(xù)相中，通過(guò)在分散相與連續(xù)相的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)，形成囊膜，包裹藥物形成微囊。
1.輻射交聯(lián)法該法系將明膠或聚乙烯醇在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ-射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處
理制得粉末狀微囊。
4、微囊中藥物的釋放
1.微囊中藥物釋放機(jī)理
2.影響微囊中藥物的釋放速率的因素
5、 微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)主要內(nèi)容：
1）微囊的形態(tài)與粒徑 每個(gè)樣品測(cè)定的微囊數(shù)應(yīng)不少于500個(gè)。
2）微囊中藥物的含量
3.微囊的載藥量與包封率
載藥量= （微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重）×100%
包封率= （微囊內(nèi)的藥量/微囊內(nèi)的藥量+ 介質(zhì)中藥量）×100%
4）微囊中藥物的釋放速率 可參考≤中國(guó)藥典≥藥物釋放度測(cè)定方法中第二法（漿法）測(cè)定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法測(cè)定。
第二節(jié) 包合技術(shù)
1、概述【掌】
包合物是一種分子被包嵌在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。一般將具有空穴結(jié)構(gòu)的（包合材料）分子稱(chēng)為主分子、被包嵌的（藥物）分子稱(chēng)為客分子，將包合物稱(chēng)為由主分子和客分子構(gòu)成的分子膠囊。包合過(guò)程是物理過(guò)程而不是化學(xué)過(guò)程。
利用包合技術(shù)將藥物制成包合物后的優(yōu)點(diǎn)在于：【掌】
① 藥物作為客分子被包合后，可提高藥物的穩(wěn)定性：
② 增大藥物的溶解度：
③ 掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃?BR> ④ 降低藥物的刺激性與毒副作用：
⑤ 調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高藥物的生物利用度：
⑥ 防止揮發(fā)性藥物成分的散失：
⑦ 使液態(tài)藥物粉末化等。
特點(diǎn)：促進(jìn)藥物穩(wěn)定化，增加難溶性藥物溶解度，減少藥物的副作用和刺激性，使液態(tài)藥物粉末化，掩蓋藥物不良臭味，防止藥物揮發(fā)，達(dá)到提高療效等目的。
2、包合材料和包合方法
1）包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能夠作為包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等，但藥物制劑中最為常用的包合材料是環(huán)糊精，
（1）.環(huán)糊精（CD）常見(jiàn)環(huán)糊精有α-CD、β-CD、γ-CD三種類(lèi)型，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成，其立體結(jié)構(gòu)為上窄下寬，兩端開(kāi)口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒。圓筒的內(nèi)部呈疏水性，開(kāi)口處為親水性，其結(jié)構(gòu)易被酸水解破壞。
三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)： 除環(huán)狀中空?qǐng)A筒空穴深度相同外，其他性質(zhì)均不相同。其中以β-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
環(huán)糊精形成的包合物一般為單分子包合物。
對(duì)藥物的一般要求是：① 無(wú)機(jī)藥物一般不宜用環(huán)糊精包合；② 有機(jī)藥物分子的原子數(shù)大于5，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5，分子量在100~400之間，水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250℃；③ 非極性脂溶性藥物易被包合：④ 非解離型藥物比解離型更易包合。
（2）.環(huán)糊精衍生物： www.med66.com
① 水溶性環(huán)糊精衍生物在這類(lèi)環(huán)糊精的分子中引入羥丙基、葡萄糖基后，其水溶性將發(fā)生顯著變化，用于難溶性藥物，使其溶解度大大增加，因此可作為注射劑中藥物的包合材料。
② 疏水性環(huán)糊精衍生物目前主要為乙基化β-CD衍生物，其溶解度比β-CD更低，吸濕性更小，在酸性條件下更穩(wěn)定，固用于制備緩釋制劑。 [醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
（2包合方法
1.飽和水溶液法
2.研磨法
3.冷凍干燥法
4.噴霧干燥法
第三節(jié) 固體分散技術(shù)
1、概述【掌】 固體分散物（solid dispersion）也稱(chēng)為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。
固體分散物的特點(diǎn)：【掌】
① 可延緩藥物的水解和氧化：
② 掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕?BR> ③ 可使液態(tài)藥物因體化；
④ 采用水溶性載體可加快難溶性藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，制備速效、高效的制劑：
⑤ 采用難溶性載體可制備緩釋制劑并可提高藥物的生物利用度：
⑥ 采用腸溶性載體可控制藥物在腸中釋放。
缺點(diǎn)： 藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯后不穩(wěn)定，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象。
固體分散物類(lèi)型3種：簡(jiǎn)單低共熔物、固態(tài)溶液、共沉淀物
2、固體分散物的載體材料
1）水溶性載體材料
（1）.聚乙二醇（PEG）類(lèi)： 毒性小，水溶性好，是最常用的水溶性載體之一
（2）.聚維酮（PVP）類(lèi)：對(duì)熱穩(wěn)定，易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶媒，對(duì)多種藥物有抑晶性，但對(duì)濕穩(wěn)定性差。
（3）.表面活性劑類(lèi) ： 作為載體才料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，是較理想的速效載體材料，最為常用的表面活性劑是泊洛沙姆188
（4）.有機(jī)酸類(lèi)： 常用作載體材料的是一些易溶于水但不溶于有機(jī)溶劑的小分子有機(jī)酸，如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等，
（5）.糖（醇）類(lèi)： 常見(jiàn)用作載體的糖類(lèi)有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類(lèi)有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露為佳。
2）難溶性載體材料
（1）.纖維系類(lèi) 常用的是乙基纖維素（EC）
（2）.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi) 常用含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂RL和RS等幾種型號(hào)。
（3）.脂質(zhì)類(lèi) 膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟等脂質(zhì)材料可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物
3）腸溶性載體材料
（1）.纖維素類(lèi) 常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）
（2）.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi) 國(guó)產(chǎn)的Ⅱ號(hào)和Ⅲ號(hào)丙烯酸樹(shù)脂（相當(dāng)于國(guó)外商品名Eudragit L和Eudragit S型）等腸溶性材料
3、常用的固體分散物制備方法
1）熔融法
2）溶劑法
3）溶劑-熔融法
4）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法
5）研磨法
4、固體分散物的類(lèi)型
1）簡(jiǎn)單低共熔混合物
藥物與載體將同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），得到低共熔物混合物形式的固體分散物。
2）固態(tài)溶液
是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。因?yàn)楣虘B(tài)溶液中的藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高、表面積大
3）共沉淀物
也稱(chēng)共蒸發(fā)物，是藥物與載體材料以適當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性的無(wú)定形物
5、固體分散物的驗(yàn)證： 熱分析法：
6、固體分散物的速釋與緩釋原理
1 ）速釋原理
（1）藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放。一般按溶出速率的快慢有如下順序：分子狀態(tài)>無(wú)定形>微晶。
（2） 載體材料對(duì)藥物的溶出有促進(jìn)作用： ① 水溶性載體提高了藥物的可濕潤(rùn)性：② 載體保證了藥物的高度分散性： ③ 載體對(duì)藥物有抑晶性。在固體分散物的制 備過(guò)程中（如PVP與藥物在共蒸發(fā)過(guò)程中），由于氫鍵作用、絡(luò)合作用或黏度增大，會(huì)抑制藥物的晶核形成和生長(zhǎng)。
2）緩釋原理 www.med66.com
采用難溶性載體材料如EC、脂質(zhì)類(lèi)制成的固體分散物，具有緩釋作用，原因是藥物通過(guò)疏水性的網(wǎng)狀骨架，延緩藥物的擴(kuò)散速率。
歷年考題 A型題
1.以明膠為囊材用單凝聚法制備微囊時(shí)，常用的固化劑是 [醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
A.甲醛 B.硫酸鈉C.乙醇 D.丙酮 E.氯化鈉（答案A）
X型題
1.環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)中常用于
A.提高藥物溶解度 B.液體藥物粉末化 D.制備靶向制劑
c.提高藥物穩(wěn)定性 E.避免藥物的首過(guò)效應(yīng) （答案ABC）
[歷年所占分?jǐn)?shù)]0一2分