馬克·吐溫的第一部巨著《卡城名蛙》，在1865年11月18日于《紐約周六報(bào)刊》首次出版。這作品在那里出版的唯一原因是因?yàn)樗瓿傻锰t，趕不及納入阿特姆斯·沃德收集美國(guó)西部特色著作的書(shū)中。
這以后，《沙里緬度聯(lián)邦報(bào)》派馬克吐溫去當(dāng)時(shí)被稱為三明治群島的夏威夷作通訊記者，給聯(lián)邦報(bào)寄來(lái)關(guān)于那里的事情的信。后來(lái)他在舊金山《加利福尼亞大地報(bào)》工作時(shí)也是根據(jù)這些幽默的信件寫出的，因?yàn)椤都永Ｄ醽喆蟮貓?bào)》派了他取道巴拿馬運(yùn)河從舊金山到紐約市，作巡回記者。當(dāng)時(shí)他就不斷寄出信件給報(bào)紙出版，諷刺而幽默地記錄他的所見(jiàn)所聞。1867年6月8日，吐溫乘游艇前往費(fèi)城，要住5個(gè)月。這一游導(dǎo)致了《傻子旅行》的誕生。
1872年，吐溫出版了第二部旅行文學(xué)著作《艱苦歲月》作為《傻子旅行》的續(xù)集。《艱苦歲月》的內(nèi)容是吐溫到內(nèi)華達(dá)的旅程及在美國(guó)西部的后期生馬克·吐溫活的半自傳式描述。這書(shū)以“傻子”對(duì)歐洲和中東的很多國(guó)家的批評(píng)來(lái)諷刺美國(guó)及西方的社會(huì)。吐溫的下一作品《艱苦歲月》把焦點(diǎn)放在美國(guó)社會(huì)上。之后的《鍍金時(shí)代》并不是旅行文學(xué)作品，因?yàn)檫@以前的兩本書(shū)都是旅行文學(xué)作品，而這是他第一次寫小說(shuō)。這本書(shū)亦很著名，因?yàn)檫@是吐溫唯一一本與人合作寫成的書(shū);這本書(shū)是由吐溫和鄰居查爾斯·達(dá)德利·沃納寫成的。
吐溫之后的兩本著作均是關(guān)于他在密西西比河上的經(jīng)歷?！睹芪魑鞅群拥呐f日時(shí)光》一系列的小品在1875年出版于《大西洋月刊》，最具特色的是吐溫對(duì)浪漫主義的醒悟。吐溫在《舊日時(shí)光》之后更著了《密西西比河上的生活》。之后吐溫寫了《湯姆·索亞歷險(xiǎn)記》，這本書(shū)描寫了他在漢尼拔的童年。吐溫模仿自己小時(shí)候的性格，塑造出湯姆·索亞的性格來(lái)。這書(shū)亦引入一角色哈克貝利·費(fèi)恩為配角。
《王子與乞丐》的故事情節(jié)雖然今天常出現(xiàn)于很多電影和文學(xué)作品中馬克·吐溫，但其實(shí)并不普遍被接納。這是吐溫首次嘗試寫“乞丐”，其缺點(diǎn)是吐溫在英國(guó)社會(huì)并沒(méi)有太足夠的經(jīng)歷。《王子與乞丐》寫作期間，吐溫亦開(kāi)始了《頑童流浪記》的寫作，并也把另一部游記《浪跡海外》完成.《浪跡海外》是馬克·吐溫往中歐及南歐旅行的游記。
吐溫之后的出版著作為《哈克貝利費(fèi)恩歷險(xiǎn)記》，這本書(shū)出版以后，令他成為更著名的偉大美國(guó)作家?！豆素惱?middot;費(fèi)恩歷險(xiǎn)記》是《湯姆·索亞歷險(xiǎn)記》的續(xù)集，嚴(yán)肅的氣氛比后者更為濃厚。這書(shū)成為了美國(guó)大部分學(xué)校的必修書(shū)，因?yàn)楣朔艞壏囊?guī)矩，而很多這樣年齡的人馬克·吐溫正是這樣想(哈克的故事背景為還有奴隸制的1850年代)。吐溫于1876年夏，《湯姆·索亞歷險(xiǎn)記》發(fā)行后手寫了約400頁(yè)的《頑童流浪記》故事內(nèi)容。吐溫的妻子死于1904年，這以后他才得以把他的著作審查員及編輯者--他的妻子不喜歡的書(shū)籍出版。這些書(shū)中有一本是《神秘陌生人》，這本書(shū)并未在吐溫有生之年出版，所以人們找到1897至1905年之間的三種版本的手稿。這三種版本令這部著作的出版情況很混亂，而現(xiàn)在才可得到吐溫最先寫的版本.吐溫最后一部作品是他口述的自傳。一些案卷保管人和編輯者把這自傳重新整理一遍，要令它的格式更符合一般格式，因而一些吐溫的幽默字句被刪掉了。