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第十三章 雜環(huán)類藥物的分析
掌握異煙肼、尼可剎米的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。 掌握鹽酸氯丙嗪、奮乃靜的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。 掌握地西泮、氯氮卓及其制劑的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。
本章討論化學(xué)合成的雜環(huán)類藥物，選擇應(yīng)用比較廣泛的三類雜環(huán)藥物中的幾個(gè)典型藥物予以重點(diǎn)介紹：即吡啶類中的尼可剎米、異煙肼;吩噻嗪類中的氯丙嗪、奮乃靜;苯駢二氮雜卓類中的地西泮和氯氮卓。
第一節(jié) 異煙肼的分析
一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)
本類藥物母核吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，吡啶環(huán)γ位上被酰肼取代，酰肼基具有較強(qiáng)的還原性，并可與某些含羰基的試劑發(fā)生縮合反應(yīng)。
二、鑒別試驗(yàn)
1.制備衍生物測定熔點(diǎn)
酰肼基與芳醛縮合形成腙，析出結(jié)晶，可測定其熔點(diǎn)。最常用的芳醛為香草醛。
2.銀鏡反應(yīng) 取異煙肼約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。
3.紅外光譜
三、異煙肼中游離肼的檢查
異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，其中的游離肼是由制備時(shí)原料引入，或在貯存過程中降解而產(chǎn)生。而肼又是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的限量檢查。中國藥典對(duì)異煙肼原料和注射用異煙肼中游離肼的檢查均采用薄層色譜法。
檢查方法 取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg(相當(dāng)于游離肼50μg)的溶液，作為對(duì)照溶液。吸取供試液10μl 與對(duì)照溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠薄層板(用羧甲基纖維素鈉溶液制備)上，以異丙醇-丙酮(3:2)為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視，在供試品主斑點(diǎn)前方與硫酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。
異煙肼斑點(diǎn)呈棕橙色的清晰斑點(diǎn)，Rf值約為0.21。游離肼斑點(diǎn)呈鮮黃色，Rf值約為0.3。本法檢出肼的靈敏度為0.1μg，檢出限量約為0.02%。
四、含量測定：異煙肼具有還原性，可用氧化還原滴定法測定含量。中國藥典采用溴酸鉀法，用甲基橙指示劑指示終點(diǎn);同時(shí)采用本法測定異煙肼片和注射劑的含量。
測定方法 取本品約0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻;精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示劑1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在18～25℃)至粉紅色消失。
還可采用碘量法、溴量法、非水滴定法測定含量。
第二節(jié) 尼可剎米的分析
吡啶環(huán)上的氮原子具有堿性，吡啶環(huán)β位上被酰氨基取代，遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺。
一、鑒別
1.戊烯二醛反應(yīng) 當(dāng)溴化氰與吡啶環(huán)作用，使環(huán)上氮原子由3價(jià)轉(zhuǎn)變成5價(jià)，吡啶環(huán)水解，形成戊烯二醛后再與芳香第一胺縮合形成戊烯二醛的有色喜夫氏堿類。
本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)α、α’位未取代，以及β或γ位為烷基或羧基的衍生物。異煙肼和尼可剎米均具有此反應(yīng)，而中國藥典只用于尼可剎米的鑒別。
2.水解反應(yīng)
尼可剎米+氫氧化鈉試液→加熱→二乙胺臭味，紅色石蕊試紙變藍(lán)
3.沉淀反應(yīng)
本類藥物具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類形成沉淀。如尼可剎米可與硫酸銅及硫氰酸銨作用生成草綠色配位化合物沉淀。
二、有關(guān)物質(zhì)檢查：有關(guān)物質(zhì)主要是合成中的副產(chǎn)物乙基煙酰胺。藥典采用薄層色譜，高低濃度對(duì)比法。
三、含量測定
1.非水溶液滴定法
吡啶環(huán)具有堿性，采用非水滴定法測定原料藥含量
2.紫外分光光度法
測定尼可剎米注射劑。注射劑溶劑對(duì)非水溶液滴定法有干擾，所以采用本法。
使用0.5%硫酸溶解樣品，使藥物呈解離狀態(tài)，易溶于水。以吸收系數(shù)法計(jì)算含量。
A為測定吸收度，292為百分吸收系數(shù)，D為稀釋倍數(shù)。